Badanie DS-8201a, koniugatu przeciwciało-lek dla pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi, z analizą biomarkerów (DAISY)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent musi podpisać pisemny formularz świadomej zgody przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem. Gdy pacjent jest fizycznie niezdolny do wyrażenia pisemnej zgody, wybrana przez niego osoba zaufana, niezależna od badacza lub sponsora, może pisemnie potwierdzić zgodę pacjenta.
2. Kobiety lub mężczyźni w wieku ≥18 lat.
3. Pacjentka z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem inwazyjnego raka piersi. Nowotwory mogą być dodatnie pod względem immunohistochemicznym HER2 (IHC)3+/hybrydyzacji in situ (ISH) lub IHC2+/ISH dodatnie lub IHC2+/ISH ujemne lub IHC1+ lub IHC0+, z najnowszej dostępnej próbki tkanki guza.
4. Pacjent z udokumentowaną radiologiczną progresją przerzutów.

5. Pacjent uznany przez badacza za niekwalifikujący się do żadnej innej zwalidowanej opcji terapeutycznej, po co najmniej 1 linii chemioterapii z przerzutami. Pacjent musiał być wcześniej leczony antracyklinami i taksanami (w leczeniu (neo)adiuwantowym i/lub przerzutowym). Dodatkowo:

   • Pacjent z guzem z nadekspresją HER2 (IHC3+ i IHC2+/ISH+) musiał być leczony i mieć progresję na trastuzumabie i TDM-1. Nie jest wymagane wcześniejsze leczenie pertuzumabem.
   • Pacjent z guzem HER2-ujemnym (IHC0, 1+ i 2+/ISH-) oraz receptorem hormonalnym (receptor estrogenowy (ER)+ i/lub receptor progesteronowy (PR)+) musi być oporny na terapię hormonalną i inhibitory CDK4/6 i musiał być leczony kapecytabiną.
6. Miejsce przerzutów inne niż kości, łatwo dostępne do biopsji.
7. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v1.1.
8. Pacjent ze stanem sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) ≤1.
9. Właściwa czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l, liczba płytek krwi ≥100 × 10⁹/l i hemoglobina ≥9 g/dl (transfuzje nie są dozwolone w ciągu 1 tygodnia przed oceną wyjściową).
10. Właściwa czynność wątroby: stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN), jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub
11. Odpowiednia czynność krzepnięcia krwi: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
12. Prawidłowa czynność nerek: szacowany klirens kreatyniny ≥30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN.
13. Odpowiednia czynność serca: wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%, co określono za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA) w ciągu 28 dni przed włączeniem.
14. Osoby płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym/rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 4,5 miesiąca po ostatnim podaniu badanego leku, jeśli istnieje ryzyko poczęcia.
15. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni od rejestracji lub testu ciążowego z moczu na 72 godziny przed rejestracją.
16. Pacjent jest skłonny poddać się 2 kolejnym biopsjom guza (wyjściowemu i przy pierwszej progresji) oraz serii próbek krwi w trakcie badania.
17. Pacjenci muszą być związani z systemem ubezpieczeń społecznych.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjentka z rakiem piersi kwalifikującym się do resekcji lub radioterapii w celu wyleczenia.
2. Pacjent ma ucisk na rdzeń kręgowy lub klinicznie czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, określone jako nieleczone i objawowe lub wymagające leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania towarzyszących objawów. Pacjenci z klinicznie nieaktywnymi przerzutami do mózgu mogą być włączeni do badania. Osoby z leczonymi przerzutami do mózgu, które nie są już objawowe i które nie wymagają leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi, mogą zostać włączone do badania, jeśli wyzdrowiały po ostrym toksycznym działaniu radioterapii.
3. Tylko pacjent z chorobą przerzutową do kości.
4. Pacjent z wieloma pierwotnymi nowotworami złośliwymi w ciągu 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio wyciętego nieczerniakowego raka skóry, wyleczonej choroby in situ, innych guzów litych leczonych wyleczalnie lub raka drugiej piersi.
5. Utrzymująca się nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 (z wyjątkiem łysienia i czynności nerek). Pacjent z przewlekłą toksycznością Stopnia 2 może kwalifikować się według uznania Badacza po konsultacji ze Sponsorem (np. neuropatia stopnia 2 wywołana chemioterapią).
6. Pacjenci otrzymujący leczenie, takie jak chemioterapia (w tym terapia przeciwciałami, terapia retinoidami, terapia hormonalna) w ciągu 3 tygodni przed włączeniem (w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, w przypadku leków ukierunkowanych na małe cząsteczki, w ciągu 6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyną C), immunoterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, radioterapię w ciągu 4 tygodni (w przypadku paliatywnej radioterapii stereotaktycznej: w ciągu 2 tygodni) lub dużą operację w ciągu 4 tygodni. Uczestnictwo w innych badaniach obejmujących badane leki w ciągu 4 tygodni przed przystąpieniem do badania i/lub w trakcie udziału w badaniu.
7. Pacjent stosujący leki, które mogą wchodzić w interakcje farmakokinetyczne z lekami badanymi. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów OATP 1B. Jeśli jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 lub OATP 1B jest nieuniknione, należy rozważyć opóźnienie leczenia DS-8201a do czasu usunięcia inhibitorów z krążenia (około 3 okresy półtrwania w fazie eliminacji inhibitorów), jeśli to możliwe. Jeśli jednocześnie podawany jest silny inhibitor CYP3A4 lub inhibitor OATP 1B i nie można opóźnić leczenia DS-8201a, pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.
8. Pacjenci z jednoczesnym długotrwałym stosowaniem ogólnoustrojowych (dożylnych lub doustnych) kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem leczenia działań niepożądanych (w tym badaniu dozwolone są sterydy wziewne lub dostawowe zastrzyki sterydowe). Osoby z zaburzeniami oskrzelowo-płucnymi, które wymagają przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela (takich jak albuterol) nie będą wykluczane z tego badania.
9. Pacjent z (niezakaźną) chorobą śródmiąższową płuc (ILD)/zapaleniem płuc w wywiadzie, które wymagało podawania steroidów, z obecnym ILD/zapaleniem płuc lub podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, których nie można wykluczyć za pomocą badań obrazowych podczas badań przesiewowych.
10. Pacjent z klinicznie istotną chorobą rogówki w opinii Badacza.
11. Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na badany lek (National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 Stopień ≥3).
12. Pacjent ma historię ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
13. Pacjenci leczeni wcześniej inhibitorem topoizomerazy 1.
14. Pacjent nadużywa substancji psychoaktywnych lub ma inne schorzenia, które w opinii Badacza mogłyby zwiększyć ryzyko bezpieczeństwa uczestnika lub zakłócić udział uczestnika lub ocenę badania klinicznego.
15. Znana historia pozytywnych testów na obecność wirusa HIV lub znany zespół nabytego niedoboru odporności.
16. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego.
17. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (jak dożylne antybiotyki, leki przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze,…).
18. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe stany medyczne lub psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.
19. Pacjent z objawową zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie (klasa II do IV według New York Heart Association), poważną arytmią serca wymagającą leczenia, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie lub stężeniem troponiny odpowiadającym zawałowi mięśnia sercowego 28 dni przed włączeniem lub niestabilną dławicą piersiową w ciągu 6 miesięcy przed do włączenia lub obecnej duszności spoczynkowej z powodu zaawansowanej złośliwości.
20. Pacjent ze skorygowanym wydłużeniem odstępu QT (QTc) do >470 ms (kobiety) lub >450 ms (mężczyźni) na podstawie średniej z trzykrotnego badania przesiewowego 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (EKG).
21. Kobiety w ciąży, kobiety, które mogą zajść w ciążę lub karmią piersią, lub kobiety, które chcą oddać lub pobrać na własny użytek komórki jajowe od czasu badania przesiewowego i przez cały czas trwania badania oraz przez co najmniej 4,5 miesiąca po ostatnim podaniu badanego leku.
22. Pacjent z jakimkolwiek stanem psychicznym, rodzinnym, socjologicznym lub geograficznym, który może utrudniać przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.
23. Pacjent niechętny do udziału w badaniach biologicznych.
24. Osoba pozbawiona wolności lub objęta ochroną prawną.