Исследование DS-8201a, конъюгата антитела с лекарственным средством для пациентов с запущенным раком молочной железы, с анализом биомаркеров (DAISY)

Критерии включения:

1. Пациент должен подписать письменную форму информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования. Когда пациент физически не в состоянии дать свое письменное согласие, доверенное лицо по его выбору, независимое от исследователя или спонсора, может письменно подтвердить согласие пациента.
2. Субъекты женского или мужского пола в возрасте ≥18 лет.
3. Пациентка с гистологически подтвержденным диагнозом инвазивного рака молочной железы. Опухоли могут быть либо HER2-положительными по иммуногистохимии (IHC)3+/гибридизации in situ (ISH), либо IHC2+/ISH-положительными, либо IHC2+/ISH-отрицательными, либо IHC1+ или IHC0+ из самого последнего доступного образца опухолевой ткани.
4. Пациент с документально подтвержденным радиологическим метастатическим прогрессированием.

5. Пациент, по мнению исследователя, не поддающийся никакому другому утвержденному терапевтическому варианту, после как минимум 1 линии химиотерапии в условиях метастазирования. Пациент должен ранее лечиться антрациклинами и таксанами (в (нео)адъювантной и/или метастатической терапии). Кроме того:

   • Пациент с опухолью со сверхэкспрессией HER2 (IHC3+ и IHC2+/ISH+) должен был пройти лечение и прогрессировать на трастузумабе и TDM-1. Предварительного лечения пертузумабом не требуется.
   • Пациенты с HER2-отрицательной (IHC0, 1+ и 2+/ISH-) и положительной по рецепторам гормонов (рецептор эстрогена (ER)+ и/или рецептор прогестерона (PR)+) опухолью должны быть резистентны к эндокринной терапии и ингибиторам CDK4/6. , и, должно быть, лечился капецитабином.
6. Некостные метастазы легко доступны для биопсии.
7. Наличие по крайней мере одного измеримого поражения в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1.
8. Пациент со статусом работоспособности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ≤1.
9. Адекватная функция костного мозга: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л и гемоглобин ≥9 г/дл (переливание крови не допускается в течение 1 недели до исходной оценки).
10. Адекватная функция печени: уровень общего билирубина ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН), если нет метастазов в печень или
11. Адекватная функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО)/протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​x ВГН.
12. Адекватная функция почек: расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN.
13. Адекватная сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% на исходном уровне по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA) в течение 28 дней до включения.
14. Субъекты мужского и женского пола с репродуктивным/детородным потенциалом должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции для субъектов на протяжении всего исследования и в течение не менее 4,5 месяцев после последнего приема исследуемого препарата, если существует риск зачатия.
15. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке в течение 14 дней после зачисления или анализ мочи на беременность за 72 часа до зачисления.
16. Пациент готов пройти 2 последовательные биопсии опухоли (исходный уровень и при первом прогрессировании), а также ряд образцов крови на протяжении всего исследования.
17. Пациенты должны быть связаны с системой социального обеспечения.

Критерий исключения:

1. Пациентка с раком молочной железы, поддающаяся резекции или лучевой терапии с лечебной целью.
2. У пациента компрессия спинного мозга или клинически активные метастазы в центральную нервную систему, определяемые как невылеченные и симптоматические, или требующие терапии кортикостероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов. В исследование могут быть включены субъекты с клинически неактивными метастазами в головной мозг. Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые больше не проявляют симптомов и не требуют лечения кортикостероидами или противосудорожными средствами, могут быть включены в исследование, если они оправились от острого токсического эффекта лучевой терапии.
3. Пациент только с метастатическим поражением костей.
4. Пациент с множественными первичными злокачественными новообразованиями в течение 3 лет, за исключением адекватно резецированного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного заболевания in situ, других пролеченных солидных опухолей или контралатерального рака молочной железы.
5. Стойкая нерешенная токсичность ≥2 степени (за исключением алопеции и нарушения функции почек). Субъект с хронической токсичностью 2 степени может иметь право на участие по усмотрению исследователя после консультации со спонсором (например, невропатия 2 степени, вызванная химиотерапией).
6. Пациенты, получающие лечение, такое как химиотерапия (включая лекарственную терапию антителами, ретиноидную терапию, гормональную терапию) в течение 3 недель до включения (в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, для низкомолекулярных таргетных агентов, в течение 6 недель для нитрозомочевины или митомицин С), иммунотерапия в течение 4 недель до включения, лучевая терапия в течение 4 недель (при паллиативной стереотаксической лучевой терапии: в течение 2 недель) или обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель. Участие в других исследованиях с использованием исследуемых препаратов в течение 4 недель до включения в исследование и/или во время участия в исследовании.
7. Пациент, принимающий препараты, которые могут иметь фармакокинетическое взаимодействие с исследуемыми препаратами. Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов OATP 1B. Если одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 или OATP 1B неизбежно, рассмотрите возможность отсрочки лечения DS-8201a до тех пор, пока ингибиторы не выведутся из кровотока (примерно 3 периода полувыведения ингибиторов), если это возможно. При одновременном применении сильного ингибитора CYP3A4 или ингибитора OATP 1B и невозможности отложить лечение DS-8201a пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных реакций.
8. Пациенты с сопутствующим применением хронических системных (внутривенных или пероральных) кортикостероидов или других иммунодепрессантов, за исключением лечения нежелательных явлений (в этом исследовании разрешены ингаляционные стероиды или внутрисуставные инъекции стероидов). Субъекты с бронхолегочными расстройствами, которым требуется периодическое применение бронхолитиков (таких как альбутерол), не будут исключены из этого исследования.
9. Пациент с (неинфекционным) интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ)/пневмонитом в анамнезе, который требовал стероидов, имеет текущее ИЗЛ/пневмонит или подозрение на ИЗЛ/пневмонит, которые нельзя исключить с помощью визуализации при скрининге.
10. Пациент с клинически значимым заболеванием роговицы по мнению исследователя.
11. Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к исследуемому лекарственному средству (Национальный институт рака - Общие критерии терминологии нежелательных явлений (NCI-CTCAE) v5.0 Grade ≥3).
12. У пациента в анамнезе были тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела.
13. Пациенты, ранее получавшие ингибитор топоизомеразы 1.
14. У пациента есть злоупотребление психоактивными веществами или любые другие медицинские состояния, которые могут увеличить риск безопасности субъекта или помешать участию субъекта или оценке клинического исследования, по мнению исследователя.
15. Известная история положительного результата тестирования на ВИЧ или известный синдром приобретенного иммунодефицита.
16. Известная активная инфекция вируса гепатита В или вируса гепатита С при скрининге.
17. Активная инфекция, требующая системной терапии (внутривенные антибиотики, противовирусные, противогрибковые препараты и т. д.).
18. Другие тяжелые острые или хронические заболевания или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.
19. Пациент с симптоматической застойной сердечной недостаточностью в анамнезе (классы II–IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), серьезной сердечной аритмией, требующей лечения, инфарктом миокарда в анамнезе или уровнями тропонина, соответствующими инфаркту миокарда за 28 дней до включения, или нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев до включения к включению, или текущая одышка в покое из-за прогрессирующего злокачественного новообразования.
20. Пациент с удлинением скорректированного интервала QT (QTc) до> 470 мс (женщины) или> 450 мс (мужчины) на основе среднего значения скрининговой электрокардиограммы (ЭКГ) в трех повторах в 12 отведениях.
21. Беременные женщины, женщины, которые могут забеременеть или кормящие грудью, или женщины, которые хотят пожертвовать или получить для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и на протяжении всего исследования и в течение не менее 4,5 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
22. Пациент с любым психологическим, семейным, социологическим или географическим состоянием, потенциально препятствующим соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании.
23. Пациент не желает участвовать в биологических исследованиях.
24. Лицо, лишенное свободы или находящееся под правовой защитой.