Estudo de DS-8201a, um conjugado de anticorpo-droga para pacientes com câncer de mama avançado, com análise de biomarcadores (DAISY)

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ter assinado um formulário de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo. Quando o paciente é fisicamente incapaz de dar seu consentimento por escrito, uma pessoa de confiança de sua escolha, independente do investigador ou do patrocinador, pode confirmar por escrito o consentimento do paciente.
2. Indivíduos do sexo feminino ou masculino com idade ≥18 anos.
3. Paciente com diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de mama invasivo. Os tumores podem ser imunohistoquímicos HER2 (IHC)3+/hibridação in situ (ISH) positivos ou IHC2+/ISH positivos ou IHC2+/ISH negativos ou IHC1+ ou IHC0+, da amostra de tecido tumoral mais recente disponível.
4. Paciente com progressão metastática radiológica documentada.

5. Doente considerado pelo investigador como não passível de qualquer outra opção terapêutica validada, após pelo menos 1 linha de quimioterapia em quadro metastático. O paciente deve ter sido previamente tratado com antraciclinas e taxanos (em contexto (neo-)adjuvante e/ou metastático). Adicionalmente:

   • Paciente com tumor com superexpressão de HER2 (IHC3+ e IHC2+/ISH+) deve ter sido tratado e ter progredido com trastuzumabe e TDM-1. Não é necessário tratamento prévio com pertuzumab.
   • Paciente com tumor HER2 negativo (IHC0, 1+ e 2+/ISH-) e receptor de hormônio positivo (receptor de estrogênio (ER)+ e/ou receptor de progesterona (PR)+) deve ser resistente à terapia endócrina e inibidores de CDK4/6 , e deve ter sido tratado com capecitabina.
6. Local metastático não ósseo facilmente acessível para biópsia.
7. Presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
8. Paciente com performance status da Organização Mundial da Saúde (OMS) ≤1.
9. Função adequada da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, contagem de plaquetas ≥100 × 10⁹/L e hemoglobina ≥9 g/dL (a transfusão não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação inicial).
10. Função hepática adequada: nível de bilirrubina total ≤1,5 ​​× o limite superior da faixa normal (LSN) se não houver metástases hepáticas ou
11. Função de coagulação sanguínea adequada: Razão Normalizada Internacional (INR)/Tempo de Protrombina (PT) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN.
12. Função renal adequada: depuração de creatinina estimada ≥30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault ou creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN.
13. Função cardíaca adequada: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% na linha de base, conforme determinado por ecocardiograma (ECO) ou aquisição múltipla (MUGA) dentro de 28 dias antes da inclusão.
14. Indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo/para engravidar devem concordar em usar um contraceptivo altamente eficaz para os indivíduos durante todo o estudo e por pelo menos 4,5 meses após a administração do último tratamento do estudo, se houver risco de concepção.
15. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo no prazo de 14 dias após a inscrição ou teste de gravidez na urina 72 horas antes da inscrição.
16. O paciente está disposto a cumprir com 2 biópsias tumorais sequenciais (basal e na primeira progressão) e com uma série de amostras de sangue ao longo do estudo.
17. Os doentes devem estar inscritos num Sistema de Segurança Social.

Critério de exclusão:

1. Paciente com câncer de mama passível de ressecção ou radioterapia com intenção curativa.
2. O paciente tem compressão da medula espinhal ou metástases do sistema nervoso central clinicamente ativas, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que requerem terapia com corticosteroides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados. Indivíduos com metástases cerebrais clinicamente inativas podem ser incluídos no estudo. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e que não requerem tratamento com corticosteróides ou anticonvulsivantes podem ser incluídos no estudo se tiverem se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia.
3. Paciente apenas com doença metastática óssea.
4. Paciente com múltiplas malignidades primárias em 3 anos, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in situ tratada curativamente, outros tumores sólidos tratados curativamente ou câncer de mama contralateral.
5. Toxicidades persistentes não resolvidas com grau ≥2 (exceto alopecia e função renal). Sujeito com toxicidades crônicas de Grau 2 pode ser elegível a critério do Investigador após consulta com o Patrocinador (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia de Grau 2).
6. Paciente recebendo tratamentos como quimioterapia (incluindo terapia medicamentosa com anticorpos, terapia retinóide, terapia hormonal) dentro de 3 semanas antes da inclusão (dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, para agentes direcionados a moléculas pequenas, dentro de 6 semanas para nitrosureias ou mitomicina C), imunoterapia dentro de 4 semanas antes da inclusão, radioterapia dentro de 4 semanas (se radioterapia estereotáxica paliativa: dentro de 2 semanas) ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas. Participação em outros estudos envolvendo drogas experimentais dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo e/ou durante a participação no estudo.
7. Paciente em uso de medicamentos que possam ter interação farmacocinética com medicamentos em investigação. O uso concomitante de fortes inibidores de CYP3A4 ou inibidores de OATP 1B deve ser evitado. Se o uso concomitante de fortes inibidores de CYP3A4 ou OATP 1B for inevitável, considere adiar o tratamento com DS-8201a até que os inibidores sejam eliminados da circulação (aproximadamente 3 meias-vidas de eliminação dos inibidores), quando possível. Se um forte inibidor de CYP3A4 ou um inibidor de OATP 1B for coadministrado e o tratamento com DS-8201a não puder ser adiado, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto a reações adversas.
8. Pacientes com uso concomitante de corticosteroides sistêmicos crônicos (intravenosos ou orais) ou outros medicamentos imunossupressores, exceto para o controle de eventos adversos (esteróides inalatórios ou injeções intra-articulares de esteroides são permitidos neste estudo). Indivíduos com distúrbios broncopulmonares que requerem uso intermitente de broncodilatadores (como albuterol) não serão excluídos deste estudo.
9. Paciente com história de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa)/pneumonite que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou suspeita de DPI/pneumonite que não pode ser descartada por imagem na triagem.
10. Paciente com doença da córnea clinicamente significativa na opinião do Investigador.
11. Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto experimental ou a qualquer componente de sua formulação, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas ao medicamento em estudo (Critérios de Terminologia Comum do National Cancer Institute para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) v5.0 Grau ≥3).
12. O paciente tem histórico de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
13. Pacientes previamente tratados com inibidor da topoisomerase 1.
14. O paciente tem abuso de substâncias ou qualquer outra condição médica que possa aumentar o risco de segurança para o sujeito ou interferir na participação do sujeito ou na avaliação do estudo clínico na opinião do investigador.
15. História conhecida de teste positivo para HIV ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
16. Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B ou pelo vírus da hepatite C na triagem.
17. Infecção ativa que requer terapia sistêmica (como antibióticos intravenosos, antivirais, antifúngicos,…).
18. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
19. Paciente com história de insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe II a IV da New York Heart Association), arritmia cardíaca grave que requer tratamento, história de infarto do miocárdio ou níveis de troponina consistentes com infarto do miocárdio 28 dias antes da inclusão ou angina instável nos 6 meses anteriores para inclusão, ou dispnéia atual em repouso devido a malignidade avançada.
20. Paciente com prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) para >470 ms (mulheres) ou >450 ms (homens) com base na média do eletrocardiograma (ECG) triplicado de 12 derivações.
21. Mulheres grávidas, mulheres com probabilidade de engravidar ou que estão amamentando ou mulheres que desejam doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e durante o estudo e por pelo menos 4,5 meses após a administração do último tratamento do estudo.
22. Paciente com qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.
23. Paciente relutante em participar das investigações biológicas.
24. Indivíduo privado de liberdade ou colocado sob proteção legal.