Undersøgelse af DS-8201a, et antistoflægemiddelkonjugat til avancerede brystkræftpatienter, med biomarkøranalyse (DAISY)

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal have underskrevet en skriftlig informeret samtykkeerklæring forud for undersøgelsesspecifikke procedurer. Når patienten er fysisk ude af stand til at give sit skriftlige samtykke, kan en betroet person efter eget valg, uafhængig af investigator eller sponsor, skriftligt bekræfte patientens samtykke.
2. Kvinde eller mandlige forsøgspersoner i alderen ≥18 år.
3. Patient med histologisk bekræftet diagnose af invasiv brystkræft. Tumorer kan være enten HER2 immunhistokemi (IHC)3+/in situ hybridisering (ISH) positive eller IHC2+/ISH positive eller IHC2+/ISH negative eller IHC1+ eller IHC0+, af den seneste tilgængelige tumorvævsprøve.
4. Patient med dokumenteret radiologisk metastatisk progression.

5. Patient vurderet af investigator som ikke modtagelig for nogen anden valideret terapeutisk mulighed efter mindst 1 linje med kemoterapi i metastaserende omgivelser. Patienten skal tidligere have været behandlet med antracykliner og taxaner (i (neo-)adjuverende og/eller metastatiske omgivelser). Derudover:

   • Patient med HER2-overudtrykkende (IHC3+ og IHC2+/ISH+) tumor skal have været behandlet og have udviklet sig på trastuzumab og på TDM-1. Forudgående behandling med pertuzumab er ikke nødvendig.
   • Patient med HER2 negativ (IHC0, 1+ og 2+/ISH-) og hormonreceptor positiv (østrogenreceptor (ER)+ og/eller progesteronreceptor (PR)+) tumor skal være resistent over for endokrin behandling og CDK4/6-hæmmere , og skal være blevet behandlet med capecitabin.
6. Ikke-knoglemetastatisk sted let tilgængeligt for biopsi.
7. Tilstedeværelse af mindst én målbar læsion i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1.
8. Patient med verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus ≤1.
9. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion: absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, trombocyttal ≥100 × 10⁹/L og hæmoglobin ≥9 g/dL (transfusion er ikke tilladt inden for 1 uge før baseline-vurdering).
10. Tilstrækkelig leverfunktion: totalt bilirubinniveau ≤1,5 ​​× den øvre grænse for normalområdet (ULN), hvis ingen levermetastaser eller
11. Tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion: International Normalized Ratio (INR)/Prothrombin Time (PT) og aktiveret Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
12. Tilstrækkelig nyrefunktion: estimeret kreatininclearance ≥30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen eller serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN.
13. Tilstrækkelig hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % ved baseline som bestemt ved enten ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning inden for 28 dage før inklusion.
14. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner med reproduktions-/fertilitet skal acceptere at bruge en yderst effektiv prævention til forsøgspersoner under hele undersøgelsen og i mindst 4,5 måneder efter sidste undersøgelsesbehandling, hvis der er risiko for befrugtning.
15. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage efter tilmelding eller uringraviditetstest 72 timer før tilmelding.
16. Patienten er villig til at overholde 2 sekventielle tumorbiopsier (baseline og ved første progression) og med en række blodprøver gennem hele undersøgelsen.
17. Patienter skal være tilsluttet et socialsikringssystem.

Ekskluderingskriterier:

1. Patient med brystkræft, der er modtagelig for resektion eller strålebehandling med helbredende hensigt.
2. Patienten har rygmarvskompression eller klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet, defineret som ubehandlet og symptomatisk, eller som kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer. Forsøgspersoner med klinisk inaktive hjernemetastaser kan inkluderes i undersøgelsen. Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser, som ikke længere er symptomatiske, og som ikke kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva, kan inkluderes i undersøgelsen, hvis de er kommet sig over den akutte toksiske effekt af strålebehandling.
3. Kun patient med knoglemetastatisk sygdom.
4. Patient med multiple primære maligniteter inden for 3 år, bortset fra tilstrækkeligt resekeret non-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ sygdom, andre solide tumorer kurativt behandlet eller kontralateral brystkræft.
5. Vedvarende uafklarede toksiciteter med grad ≥2 (undtagen alopeci og nyrefunktion). Forsøgsperson med kronisk grad 2 toksicitet kan være kvalificeret efter investigators skøn efter samråd med sponsoren (f.eks. grad 2 kemoterapi-induceret neuropati).
6. Patient, der modtager behandlinger såsom kemoterapi (herunder antistofbehandling, retinoidbehandling, hormonbehandling) inden for 3 uger før inklusion (inden for 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, for små molekyle-målrettede midler, inden for 6 uger for nitrourea eller mitomycin C), immunterapi inden for 4 uger før inklusion, strålebehandling inden for 4 uger (hvis palliativ stereotaktisk strålebehandling: inden for 2 uger) eller større operation inden for 4 uger. Deltagelse i andre undersøgelser, der involverer forsøgslægemidler inden for 4 uger før studiestart og/eller under undersøgelsesdeltagelse.
7. Patient, der bruger lægemidler, der kunne have farmakokinetisk interaktion med forsøgslægemidler. Samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere eller OATP 1B-hæmmere bør undgås. Hvis samtidig brug af stærke CYP3A4- eller OATP 1B-hæmmere er uundgåelig, skal du overveje at udsætte DS-8201a-behandlingen, indtil hæmmerne er forsvundet fra kredsløbet (ca. 3 eliminationshalveringstider for hæmmerne), når det er muligt. Hvis en stærk CYP3A4-hæmmer eller en OATP 1B-hæmmer administreres samtidigt, og DS-8201a-behandlingen ikke kan forsinkes, bør patienterne overvåges nøje for bivirkninger.
8. Patienter med samtidig brug af kroniske systemiske (intravenøse eller orale) kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin undtagen til håndtering af bivirkninger (inhalerede steroider eller intraartikulære steroidinjektioner er tilladt i denne undersøgelse). Personer med bronkopulmonale lidelser, som kræver periodisk brug af bronkodilatatorer (såsom albuterol), vil ikke blive udelukket fra denne undersøgelse.
9. Patient med anamnese med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis eller mistanke om ILD/pneumonitis, som ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.
10. Patient med klinisk signifikant hornhindesygdom efter investigators mening.
11. Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formulering, inklusive kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for lægemidlet (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 Grade ≥3).
12. Patienten har en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
13. Patienter tidligere behandlet med topoisomerase 1-hæmmer.
14. Patienten har stofmisbrug eller andre medicinske tilstande, der ville øge sikkerhedsrisikoen for forsøgspersonen eller forstyrre forsøgspersonens deltagelse eller evaluering af den kliniske undersøgelse efter investigatorens mening.
15. Kendt historie med test positiv for HIV eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
16. Kendt aktiv hepatitis B-virus eller hepatitis C-virusinfektion ved screening.
17. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi (som intravenøse antibiotika, antivirale midler, svampemidler,...).
18. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
19. Patient med en historie med symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association klasse II til IV), alvorlig hjertearytmi, der kræver behandling, historie med myokardieinfarkt eller troponinniveauer i overensstemmelse med myokardieinfarkt 28 dage før inklusion, eller ustabil angina inden for 6 måneder før til inklusion eller aktuel dyspnø i hvile på grund af fremskreden malignitet.
20. Patient med en korrigeret QT-interval (QTc) forlængelse til >470 ms (kvinder) eller >450 ms (mænd) baseret på gennemsnittet af screeningens tredobbelte 12-aflednings elektrokardiogram (EKG).
21. Gravide kvinder, kvinder, der sandsynligvis bliver gravide eller ammer, eller kvinder, der ønsker at donere eller udvinde æg til eget brug fra screeningstidspunktet og under hele undersøgelsen og i mindst 4,5 måneder efter sidste undersøgelsesbehandling.
22. Patient med enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget.
23. Patient uvillig til at deltage i de biologiske undersøgelser.
24. Person frihedsberøvet eller stillet under retsbeskyttelse.