Studio di DS-8201a, un coniugato farmaco anticorpale per pazienti con carcinoma mammario avanzato, con analisi dei biomarcatori (DAISY)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve aver firmato un modulo di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. Quando il paziente non è fisicamente in grado di dare il proprio consenso scritto, una persona di fiducia di sua scelta, indipendente dallo sperimentatore o dallo sponsor, può confermare per iscritto il consenso del paziente.
2. Soggetti di sesso femminile o maschile di età ≥18 anni.
3. Paziente con diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario invasivo. I tumori possono essere HER2 immunoistochimica (IHC)3+/ibridazione in situ (ISH) positiva o IHC2+/ISH positiva o IHC2+/ISH negativa o IHC1+ o IHC0+, del più recente campione di tessuto tumorale disponibile.
4. Paziente con documentata progressione metastatica radiologica.

5. Paziente considerato dallo sperimentatore non suscettibile di alcuna altra opzione terapeutica validata, dopo almeno 1 linea di chemioterapia in ambito metastatico. Il paziente deve essere stato precedentemente trattato con antracicline e taxani (in ambito (neo)adiuvante e/o metastatico). Inoltre:

   • La paziente con tumore con sovraespressione di HER2 (IHC3+ e IHC2+/ISH+) deve essere stata trattata ed essere progredita con trastuzumab e con TDM-1. Non è richiesto un precedente trattamento con pertuzumab.
   • Paziente con tumore HER2 negativo (IHC0, 1+ e 2+/ISH-) e positivo per il recettore ormonale (recettore degli estrogeni (ER)+ e/o recettore del progesterone (PR)+) deve essere resistente alla terapia endocrina e agli inibitori CDK4/6 e devono essere stati trattati con capecitabina.
6. Sito metastatico non osseo facilmente accessibile alla biopsia.
7. Presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1.
8. Paziente con performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ≤1.
9. Adeguata funzionalità del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, conta piastrinica ≥100 × 10⁹/L ed emoglobina ≥9 g/dL (la trasfusione non è consentita entro 1 settimana prima della valutazione basale).
10. Funzionalità epatica adeguata: livello di bilirubina totale ≤1,5 ​​× il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche o
11. Adeguata funzione di coagulazione del sangue: rapporto internazionale normalizzato (INR)/tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
12. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina stimata ≥30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN.
13. - Funzionalità cardiaca adeguata: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% al basale come determinato dall'ecocardiogramma (ECHO) o dalla scansione di acquisizione multigated (MUGA) entro 28 giorni prima dell'inclusione.
14. I soggetti di sesso maschile e femminile in età riproduttiva/fertile devono acconsentire all'uso di un contraccettivo altamente efficace per i soggetti durante lo studio e per almeno 4,5 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio se esiste il rischio di concepimento.
15. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dall'arruolamento o un test di gravidanza sulle urine 72 ore prima dell'arruolamento.
16. Il paziente è disposto a sottoporsi a 2 biopsie tumorali sequenziali (basale e alla prima progressione) e a una serie di campioni di sangue durante lo studio.
17. I pazienti devono essere iscritti a un sistema di previdenza sociale.

Criteri di esclusione:

1. Paziente con un cancro al seno suscettibile di resezione o radioterapia con intento curativo.
2. - Paziente con compressione del midollo spinale o metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche o che richiedono terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati. I soggetti con metastasi cerebrali clinicamente inattive possono essere inclusi nello studio. I soggetti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non richiedono trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti possono essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia.
3. Paziente solo con malattia metastatica ossea.
4. - Paziente con neoplasie primarie multiple entro 3 anni, ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente resecato, malattia in situ trattata in modo curativo, altri tumori solidi trattati in modo curativo o carcinoma mammario controlaterale.
5. Tossicità persistenti irrisolte di grado ≥2 (eccetto alopecia e funzionalità renale). Il soggetto con tossicità croniche di grado 2 può essere idoneo a discrezione dello sperimentatore previa consultazione con lo sponsor (ad es. Neuropatia indotta da chemioterapia di grado 2).
6. Pazienti che ricevono trattamenti come la chemioterapia (inclusa la terapia con farmaci anticorpali, la terapia con retinoidi, la terapia ormonale) entro 3 settimane prima dell'inclusione (entro 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, per agenti mirati a piccole molecole, entro 6 settimane per nitrosuree o mitomicina C), immunoterapia entro 4 settimane prima dell'inclusione, radioterapia entro 4 settimane (se radioterapia stereotassica palliativa: entro 2 settimane) o chirurgia maggiore entro 4 settimane. - Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e/o durante la partecipazione allo studio.
7. Paziente che usa farmaci che potrebbero avere interazioni farmacocinetiche con farmaci sperimentali. L'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 o di inibitori dell'OATP 1B deve essere evitato. Se l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 o dell'OATP 1B è inevitabile, considerare di ritardare il trattamento con DS-8201a fino a quando gli inibitori non sono stati eliminati dalla circolazione (circa 3 emivite di eliminazione degli inibitori), quando possibile. Se viene co-somministrato un forte inibitore del CYP3A4 o un inibitore dell'OATP 1B e il trattamento con DS-8201a non può essere ritardato, i pazienti devono essere attentamente monitorati per le reazioni avverse.
8. Pazienti con uso concomitante di corticosteroidi sistemici cronici (per via endovenosa o orale) o altri farmaci immunosoppressori ad eccezione della gestione di eventi avversi (in questo studio sono consentiti steroidi per via inalatoria o iniezioni di steroidi intrarticolari). I soggetti con disturbi broncopolmonari che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori (come l'albuterolo) non saranno esclusi da questo studio.
9. - Paziente con storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, ha ILD/polmonite in corso o sospetta ILD/polmonite che non può essere esclusa mediante imaging allo screening.
10. Paziente con malattia corneale clinicamente significativa secondo l'opinione dello sperimentatore.
11. Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nella sua formulazione, comprese reazioni di ipersensibilità grave nota al farmaco oggetto dello studio (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 Grado ≥3).
12. Il paziente ha una storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
13. Pazienti precedentemente trattati con inibitore della topoisomerasi 1.
14. Il paziente ha abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica che aumenterebbe il rischio per la sicurezza del soggetto o interferirebbe con la partecipazione del soggetto o la valutazione dello studio clinico secondo l'opinione dello sperimentatore.
15. Storia nota di positività al test per l'HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
16. Infezione attiva nota da virus dell'epatite B o virus dell'epatite C allo screening.
17. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica (come antibiotici per via endovenosa, antivirali, antimicotici,…).
18. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
19. Pazienti con una storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe da II a IV della New York Heart Association), aritmia cardiaca grave che richiede trattamento, storia di infarto del miocardio o livelli di troponina compatibili con infarto del miocardio 28 giorni prima dell'inclusione o angina instabile entro 6 mesi prima all'inclusione, o attuale dispnea a riposo dovuta a malignità avanzata.
20. Paziente con un prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) a >470 ms (femmine) o >450 ms (maschi) in base alla media dell'elettrocardiogramma (ECG) triplicato di screening a 12 derivazioni.
21. Donne in gravidanza, donne che potrebbero iniziare una gravidanza o che allattano o donne che desiderano donare o recuperare per uso personale ovuli dal momento dello screening e durante lo studio e per almeno 4,5 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.
22. Paziente con qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.
23. Paziente non disposto a partecipare alle indagini biologiche.
24. Persona privata della libertà o posta sotto protezione legale.