Studie av DS-8201a, et antistoffkonjugat for avanserte brystkreftpasienter, med biomarkøranalyse (DAISY)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten må ha signert et skriftlig informert samtykkeskjema før eventuelle studiespesifikke prosedyrer. Når pasienten er fysisk ute av stand til å gi sitt skriftlige samtykke, kan en betrodd person etter eget valg, uavhengig av utreder eller sponsor, skriftlig bekrefte pasientens samtykke.
2. Kvinnelige eller mannlige forsøkspersoner i alderen ≥18 år.
3. Pasient med histologisk bekreftet diagnose av invasiv brystkreft. Tumorer kan være enten HER2-immunhistokjemi (IHC)3+/in situ hybridisering (ISH)-positive eller IHC2+/ISH-positive eller IHC2+/ISH-negative eller IHC1+ eller IHC0+, av den nyeste tumorvevsprøven som er tilgjengelig.
4. Pasient med dokumentert radiologisk metastatisk progresjon.

5. Pasienten anses av etterforskeren som ikke mottagelig for andre validerte terapeutiske alternativer, etter minst 1 linje med kjemoterapi i metastatiske omgivelser. Pasienten må tidligere ha vært behandlet med antracykliner og taxaner (i (neo-)adjuvant og/eller metastatisk setting). I tillegg:

   • Pasient med HER2-overuttrykkende (IHC3+ og IHC2+/ISH+) tumor må ha blitt behandlet og ha progrediert på trastuzumab og på TDM-1. Forhåndsbehandling med pertuzumab er ikke nødvendig.
   • Pasient med HER2 negativ (IHC0, 1+ og 2+/ISH-) og hormonreseptorpositiv (østrogenreseptor (ER)+ og/eller progesteronreseptor (PR)+) tumor må være resistent mot endokrin terapi og CDK4/6-hemmere , og må ha blitt behandlet med capecitabin.
6. Ikke-benmetastatisk sted lett tilgjengelig for biopsi.
7. Tilstedeværelse av minst én målbar lesjon i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1.
8. Pasient med verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus ≤1.
9. Tilstrekkelig benmargsfunksjon: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, blodplateantall ≥100 × 10⁹/L og hemoglobin ≥9 g/dL (transfusjon er ikke tillatt innen 1 uke før baseline-vurdering).
10. Tilstrekkelig leverfunksjon: totalt bilirubinnivå ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN) hvis ingen levermetastaser eller
11. Tilstrekkelig blodkoagulasjonsfunksjon: International Normalized Ratio (INR)/Protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
12. Tilstrekkelig nyrefunksjon: estimert kreatininclearance ≥30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen eller serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN.
13. Tilstrekkelig hjertefunksjon: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % ved baseline som bestemt ved enten ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning innen 28 dager før inkludering.
14. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i reproduksjons-/fertil alder må godta bruk av en svært effektiv prevensjon for forsøkspersoner gjennom hele studien og i minst 4,5 måneder etter siste studiebehandling dersom det er risiko for unnfangelse.
15. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager etter påmelding eller uringraviditetstest 72 timer før påmelding.
16. Pasienten er villig til å følge 2 sekvensielle tumorbiopsier (baseline og ved første progresjon), og med en serie blodprøver gjennom hele studien.
17. Pasienter må være tilknyttet et trygdesystem.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasient med brystkreft som er mottakelig for reseksjon eller strålebehandling med kurativ hensikt.
2. Pasienten har ryggmargskompresjon eller klinisk aktive metastaser i sentralnervesystemet, definert som ubehandlet og symptomatisk, eller som krever behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for å kontrollere tilknyttede symptomer. Personer med klinisk inaktive hjernemetastaser kan inkluderes i studien. Personer med behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske og som ikke trenger behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva kan inkluderes i studien dersom de har kommet seg etter den akutte toksiske effekten av strålebehandling.
3. Pasient med kun metastatisk bensykdom.
4. Pasient med flere primære maligniteter innen 3 år, bortsett fra adekvat resekert ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ sykdom, andre solide svulster kurativt behandlet eller kontralateral brystkreft.
5. Vedvarende uløste toksisiteter med grad ≥2 (unntatt alopecia og nyrefunksjon). Personer med kronisk grad 2 toksisitet kan være kvalifisert etter etterforskerens skjønn etter konsultasjon med sponsoren (f.eks. grad 2 kjemoterapi-indusert nevropati).
6. Pasient som mottar behandlinger som kjemoterapi (inkludert antistoffbehandling, retinoidbehandling, hormonbehandling) innen 3 uker før inkludering (innen 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, for småmolekylære midler, innen 6 uker for nitrourea eller mitomycin C), immunterapi innen 4 uker før inkludering, strålebehandling innen 4 uker (hvis palliativ stereotaktisk strålebehandling: innen 2 uker) eller større operasjon innen 4 uker. Deltakelse i andre studier som involverer forsøksmedisin(er) innen 4 uker før studiestart og/eller under studiedeltakelse.
7. Pasient som bruker legemidler som kan ha farmakokinetikkinteraksjoner med legemidler i undersøkelse. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere eller OATP 1B-hemmere bør unngås. Hvis samtidig bruk av sterke CYP3A4- eller OATP 1B-hemmere er uunngåelig, bør du vurdere å utsette DS-8201a-behandlingen til inhibitorene har forsvunnet fra sirkulasjonen (ca. 3 eliminasjonshalveringstider for inhibitorene) når det er mulig. Hvis en sterk CYP3A4-hemmer eller en OATP 1B-hemmer administreres samtidig og behandlingen med DS-8201a ikke kan utsettes, bør pasientene overvåkes nøye for bivirkninger.
8. Pasienter med samtidig bruk av kroniske systemiske (intravenøse eller orale) kortikosteroider eller andre immunsuppressive medisiner bortsett fra for å håndtere bivirkninger (inhalerte steroider eller intraartikulære steroidinjeksjoner er tillatt i denne studien.) Personer med bronkopulmonale lidelser som krever intermitterende bruk av bronkodilatatorer (som albuterol) vil ikke bli ekskludert fra denne studien.
9. Pasient med historie med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller mistenkt ILD/pneumonitt som ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.
10. Pasient med klinisk signifikant hornhinnesykdom etter etterforskerens mening.
11. Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formulering, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner på studiemedikamentet (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 Grade ≥3).
12. Pasienten har en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor andre monoklonale antistoffer.
13. Pasienter tidligere behandlet med topoisomerase 1-hemmer.
14. Pasienten har rusmisbruk eller andre medisinske tilstander som vil øke sikkerhetsrisikoen for forsøkspersonen eller forstyrre deltakelsen av forsøkspersonen eller evalueringen av den kliniske studien etter etterforskerens mening.
15. Kjent historie med å ha testet positivt for HIV eller kjent ervervet immunsviktsyndrom.
16. Kjent aktivt hepatitt B-virus eller hepatitt C-virusinfeksjon ved screening.
17. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi (som intravenøse antibiotika, antivirale midler, soppdrepende midler, ...).
18. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
19. Pasient med en historie med symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II til IV), alvorlig hjertearytmi som krever behandling, historie med hjerteinfarkt eller troponinnivåer i samsvar med hjerteinfarkt 28 dager før inklusjon, eller ustabil angina innen 6 måneder før til inklusjon, eller nåværende dyspné i hvile på grunn av avansert malignitet.
20. Pasient med en korrigert QT-intervall (QTc)-forlengelse til >470 ms (kvinner) eller >450 ms (menn) basert på gjennomsnittet av screening triplikat12-avlednings elektrokardiogram (EKG).
21. Gravide kvinner, kvinner som sannsynligvis vil bli gravide eller ammer eller kvinner som ønsker å donere, eller ta ut egg til eget bruk, fra tidspunktet for screening og gjennom hele studien og i minst 4,5 måneder etter siste studiebehandling.
22. Pasient med enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket.
23. Pasienten ønsker ikke å delta i de biologiske undersøkelsene.
24. Person fratatt friheten eller satt under rettslig beskyttelse.