Studie van DS-8201a, een antilichaamconjugaat voor borstkankerpatiënten in een gevorderd stadium, met analyse van biomarkers (DAISY)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt moet een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend voorafgaand aan enige studiespecifieke procedures. Wanneer de patiënt fysiek niet in staat is om zijn/haar schriftelijke toestemming te geven, kan een vertrouwenspersoon van zijn/haar keuze, onafhankelijk van de onderzoeker of de sponsor, de schriftelijke toestemming van de patiënt bevestigen.
2. Vrouwelijke of mannelijke proefpersonen van ≥18 jaar.
3. Patiënt met histologisch bevestigde diagnose van invasieve borstkanker. Tumoren kunnen HER2-immunohistochemie (IHC)3+/in situ hybridisatie (ISH)-positief of IHC2+/ISH-positief of IHC2+/ISH-negatief of IHC1+ of IHC0+ zijn, van het meest recente tumorweefselmonster dat beschikbaar is.
4. Patiënt met een gedocumenteerde radiologische metastatische progressie.

5. Patiënt die door de onderzoeker wordt beschouwd als niet vatbaar voor enige andere gevalideerde therapeutische optie, na ten minste 1 lijn chemotherapie in een gemetastaseerde setting. Patiënt moet eerder zijn behandeld met anthracyclines en taxanen (in (neo-)adjuvante en/of gemetastaseerde setting). Aanvullend:

   • Patiënt met een tumor met HER2-overexpressie (IHC3+ en IHC2+/ISH+) moet zijn behandeld en progressie hebben gehad op trastuzumab en op TDM-1. Voorafgaande behandeling met pertuzumab is niet vereist.
   • Patiënt met HER2-negatieve (IHC0, 1+ en 2+/ISH-) en hormoonreceptor-positieve (oestrogeenreceptor (ER)+ en/of progesteronreceptor (PR)+) tumor moet resistent zijn tegen endocriene therapie en CDK4/6-remmers , en moet zijn behandeld met capecitabine.
6. Niet-botgemetastaseerde plaats die gemakkelijk toegankelijk is voor biopsie.
7. Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v1.1.
8. Patiënt met prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) ≤1.
9. Adequate beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l, aantal bloedplaatjes ≥100 x 10⁹/l en hemoglobine ≥9 g/dl (transfusie is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de uitgangsbeoordeling).
10. Adequate leverfunctie: totale bilirubinespiegel ≤1,5 ​​× de bovengrens van normaal (ULN) bereik als er geen levermetastasen of
11. Adequate bloedstollingsfunctie: International Normalized Ratio (INR)/protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
12. Adequate nierfunctie: geschatte creatinineklaring ≥30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault of serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN.
13. Adequate hartfunctie: linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% bij baseline, zoals bepaald door ofwel echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitie (MUGA) scan binnen 28 dagen vóór opname.
14. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die zich kunnen voortplanten of zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptie voor proefpersonen gedurende het hele onderzoek en gedurende ten minste 4,5 maand na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling als er een risico op bevruchting bestaat.
15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen na inschrijving of een urinezwangerschapstest 72 uur voorafgaand aan inschrijving.
16. Patiënt is bereid om te voldoen aan 2 opeenvolgende tumorbiopten (baseline en bij eerste progressie), en aan een reeks bloedmonsters gedurende het onderzoek.
17. Patiënten moeten zijn aangesloten bij een socialezekerheidsstelsel.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt met een borstkanker die in aanmerking komt voor resectie of radiotherapie met curatieve intentie.
2. Patiënt heeft compressie van het ruggenmerg of klinisch actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig om de bijbehorende symptomen onder controle te houden. Proefpersonen met klinisch inactieve hersenmetastasen kunnen in het onderzoek worden opgenomen. Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en die geen behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig hebben, kunnen in de studie worden opgenomen als ze zijn hersteld van het acute toxische effect van radiotherapie.
3. Alleen patiënt met botmetastasen.
4. Patiënt met meerdere primaire maligniteiten binnen 3 jaar, behalve adequaat gereseceerde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ ziekte, curatief behandelde andere solide tumoren of contralaterale borstkanker.
5. Aanhoudende onopgeloste toxiciteiten met graad ≥2 (behalve alopecia en nierfunctie). Proefpersoon met chronische Graad 2 toxiciteit kan in aanmerking komen volgens het oordeel van de Onderzoeker na overleg met de Sponsor (bijv. Graad 2 chemotherapie-geïnduceerde neuropathie).
6. Patiënt die behandelingen krijgt zoals chemotherapie (waaronder therapie met antistoffen, retinoïden, hormoontherapie) binnen 3 weken vóór opname (binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voor op kleine moleculen gerichte middelen, binnen 6 weken voor nitrosurea of mitomycine C), immunotherapie binnen 4 weken voor opname, radiotherapie binnen 4 weken (indien palliatieve stereotactische radiotherapie: binnen 2 weken) of grote operatie binnen 4 weken. Deelname aan andere onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddel(en) binnen 4 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek en/of tijdens deelname aan het onderzoek.
7. Patiënt gebruikt geneesmiddelen die farmacokinetische interacties kunnen hebben met geneesmiddelen in onderzoek. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers of OATP 1B-remmers moet worden vermeden. Als gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4- of OATP 1B-remmers onvermijdelijk is, overweeg dan om de behandeling met DS-8201a uit te stellen totdat de remmers uit de circulatie zijn verdwenen (ongeveer 3 eliminatiehalfwaardetijden van de remmers), indien mogelijk. Als een sterke CYP3A4-remmer of een OATP 1B-remmer gelijktijdig wordt toegediend en de behandeling met DS-8201a niet kan worden uitgesteld, moeten patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen.
8. Patiënten met een gelijktijdig gebruik van chronische systemische (intraveneuze of orale) corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie, behalve voor het beheersen van bijwerkingen (inhalatiesteroïden of intra-articulaire steroïde-injecties zijn toegestaan ​​in deze studie). Proefpersonen met bronchopulmonale aandoeningen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders (zoals albuterol) nodig hebben, zullen niet worden uitgesloten van dit onderzoek.
9. Patiënt met een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, heeft huidige ILD/pneumonitis of vermoede ILD/pneumonitis die niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming bij screening.
10. Patiënt met een klinisch significante aandoening van het hoornvlies volgens de onderzoeker.
11. Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formulering, inclusief bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op het onderzoeksgeneesmiddel (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 Graad ≥3).
12. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
13. Patiënten die eerder zijn behandeld met een topoisomerase 1-remmer.
14. Patiënt heeft middelenmisbruik of enige andere medische aandoening die het veiligheidsrisico voor de proefpersoon zou vergroten of de deelname van de proefpersoon of de evaluatie van de klinische studie naar de mening van de onderzoeker zou belemmeren.
15. Bekende voorgeschiedenis van positief testen op HIV of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
16. Bekende actieve hepatitis B-virus- of hepatitis C-virusinfectie bij screening.
17. Actieve infectie die systemische therapie vereist (zoals intraveneuze antibiotica, antivirale middelen, antischimmelmiddelen,...).
18. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen of psychiatrische aandoeningen waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie.
19. Patiënt met een voorgeschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II tot IV), ernstige hartritmestoornissen waarvoor behandeling nodig is, voorgeschiedenis van een myocardinfarct of troponinespiegels die overeenkomen met een myocardinfarct 28 dagen voorafgaand aan opname, of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan opname tot inclusie, of huidige kortademigheid in rust als gevolg van gevorderde maligniteit.
20. Patiënt met een gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTc) tot >470 ms (vrouwen) of >450 ms (mannen) op basis van het gemiddelde van het drievoudige 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) van de screening.
21. Zwangere vrouwen, vrouwen die waarschijnlijk zwanger zullen worden of borstvoeding geven of vrouwen die eicellen willen doneren of voor eigen gebruik willen ophalen vanaf het moment van screening en gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 4,5 maand na toediening van de laatste onderzoeksbehandeling.
22. Patiënt met een psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek.
23. Patiënt niet bereid om deel te nemen aan de biologische onderzoeken.
24. Persoon die van zijn vrijheid is beroofd of onder wettelijke bescherming is geplaatst.