Studie DS-8201a, konjugátu protilátky a léčiva pro pacienty s pokročilou rakovinou prsu, s analýzou biomarkerů (DAISY)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient musí podepsat písemný formulář informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii. Není-li pacient fyzicky schopen dát svůj písemný souhlas, může jím zvolená důvěryhodná osoba, nezávislá na zkoušejícím nebo zadavateli, písemně potvrdit souhlas pacienta.
2. Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let.
3. Pacientka s histologicky potvrzenou diagnózou invazivního karcinomu prsu. Nádory mohou být buď HER2 imunohistochemické (IHC)3+/in situ hybridizace (ISH) pozitivní nebo IHC2+/ISH pozitivní nebo IHC2+/ISH negativní nebo IHC1+ nebo IH0+ z nejnovějšího dostupného vzorku nádorové tkáně.
4. Pacient s dokumentovanou radiologickou metastatickou progresí.

5. Pacient, který je zkoušejícím považován za nepřístupného k jakékoli jiné validované terapeutické možnosti, po alespoň 1 linii chemoterapie v metastatickém onemocnění. Pacient musel být dříve léčen antracykliny a taxany (v (neo)adjuvantní a/nebo metastatické léčbě). Dodatečně:

   • Pacient s nádorem nadměrně exprimujícím HER2 (IHC3+ a IHC2+/ISH+) musel být léčen a progredoval na trastuzumabu a na TDM-1. Předchozí léčba pertuzumabem není nutná.
   • Pacient s nádorem HER2 negativní (IHC0, 1+ a 2+/ISH-) a pozitivní na hormonální receptor (estrogenový receptor (ER)+ a/nebo progesteronový receptor (PR)+) musí být rezistentní na endokrinní terapii a inhibitory CDK4/6 a musel být léčen kapecitabinem.
6. Nekostní metastatické místo snadno dostupné pro biopsii.
7. Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1.
8. Pacient s výkonnostním stavem Světové zdravotnické organizace (WHO) ≤1.
9. Přiměřená funkce kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l, počet krevních destiček ≥100 × 10⁹/l a hemoglobin ≥9 g/dl (transfuze není povolena během 1 týdne před základním hodnocením).
10. Přiměřená funkce jater: hladina celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN), pokud nejsou žádné jaterní metastázy nebo
11. Přiměřená funkce srážení krve: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
12. Přiměřená funkce ledvin: odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN.
13. Přiměřená srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % na začátku, jak bylo stanoveno buď echokardiogramem (ECHO) nebo multigovaným akvizičním (MUGA) skenem během 28 dnů před zařazením.
14. Mužské a ženské subjekty s reprodukčním/plodným potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce pro subjekty v průběhu studie a po dobu alespoň 4,5 měsíce po posledním podání studijní léčby, pokud existuje riziko početí.
15. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů od zápisu nebo těhotenský test z moči 72 hodin před zápisem.
16. Pacient je ochoten podřídit se 2 sekvenčním biopsiím nádoru (základní a při první progresi) a sérii vzorků krve v průběhu studie.
17. Pacienti musí být zapojeni do systému sociálního zabezpečení.

Kritéria vyloučení:

1. Pacientka s rakovinou prsu vhodná pro resekci nebo radiační terapii s kurativním záměrem.
2. Pacient má kompresi míchy nebo klinicky aktivní metastázy centrálního nervového systému, definované jako neléčené a symptomatické, nebo vyžadující léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy ke kontrole souvisejících symptomů. Do studie mohou být zahrnuti jedinci s klinicky neaktivními metastázami v mozku. Subjekty s léčenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické a nevyžadují žádnou léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivními látkami, mohou být zařazeny do studie, pokud se zotavily z akutního toxického účinku radioterapie.
3. Pacient pouze s kostními metastázami.
4. Pacient s mnohočetnými primárními malignitami během 3 let, kromě adekvátně resekovaného nemelanomového kožního karcinomu, kurativně léčeného in-situ onemocnění, jiných solidních nádorů kurativně léčených nebo kontralaterálního karcinomu prsu.
5. Přetrvávající nevyřešené toxicity se stupněm ≥2 (kromě alopecie a renálních funkcí). Subjekt s chronickou toxicitou 2. stupně může být způsobilý podle uvážení zkoušejícího po konzultaci se sponzorem (např. neuropatie 2. stupně vyvolaná chemoterapií).
6. Pacient podstupující léčbu, jako je chemoterapie (včetně terapie protilátkami, terapie retinoidy, hormonální terapie) do 3 týdnů před zařazením (do 2 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, u látek cílených na malé molekuly, do 6 týdnů u nitromočovin nebo mitomycin C), imunoterapii do 4 týdnů před zařazením, radioterapii do 4 týdnů (v případě paliativní stereotaktické radioterapie: do 2 týdnů) nebo velký chirurgický výkon do 4 týdnů. Účast na jiných studiích zahrnujících zkoumané léčivo(a) během 4 týdnů před vstupem do studie a/nebo během účasti ve studii.
7. Pacient užívající léky, které by mohly mít farmakokinetickou interakci s hodnocenými léky. Je třeba se vyvarovat současného užívání silných inhibitorů CYP3A4 nebo inhibitorů OATP 1B. Pokud je současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 nebo OATP 1B nevyhnutelné, zvažte odložení léčby DS-8201a, dokud se inhibitory nevyloučí z oběhu (přibližně 3 eliminační poločasy inhibitorů), pokud je to možné. Pokud je současně podáván silný inhibitor CYP3A4 nebo inhibitor OATP 1B a léčbu DS-8201a nelze odložit, pacienti by měli být pečlivě sledováni kvůli nežádoucím účinkům.
8. Pacienti se současným užíváním chronických systémových (intravenózních nebo perorálních) kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních léků s výjimkou zvládání nežádoucích účinků (v této studii jsou povoleny inhalační steroidy nebo intraartikulární injekce steroidů). Subjekty s bronchopulmonálními poruchami, které vyžadují intermitentní užívání bronchodilatátorů (jako je albuterol), nebudou z této studie vyloučeny.
9. Pacient s anamnézou (neinfekční) intersticiální plicní choroby (ILD)/pneumonitida, která vyžadovala podávání steroidů, má současnou ILD/pneumonitidu nebo suspektní ILD/pneumonitidu, kterou nelze vyloučit zobrazením při screeningu.
10. Pacient s klinicky významným onemocněním rohovky podle názoru zkoušejícího.
11. Známá předchozí závažná přecitlivělost na zkoumaný produkt nebo jakoukoli složku v jeho formulaci, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na studovaný lék (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 Grade ≥3).
12. Pacient má v anamnéze závažné reakce z přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky.
13. Pacienti dříve léčení inhibitorem topoizomerázy 1.
14. Pacient trpí zneužíváním návykových látek nebo jakýmkoli jiným zdravotním stavem, který by podle názoru zkoušejícího zvýšil bezpečnostní riziko pro subjekt nebo narušil účast subjektu nebo hodnocení klinické studie.
15. Známá anamnéza pozitivních testů na HIV nebo známý syndrom získané imunodeficience.
16. Známá aktivní infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C při screeningu.
17. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu (jako intravenózní antibiotika, antivirotika, antimykotika,…).
18. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy nebo psychiatrické stavy včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
19. Pacient s anamnézou symptomatického městnavého srdečního selhání (třída II až IV New York Heart Association), závažnou srdeční arytmií vyžadující léčbu, anamnézou infarktu myokardu nebo hladinami troponinu v souladu s infarktem myokardu 28 dní před zařazením nebo nestabilní anginou pectoris během 6 měsíců před k zařazení, nebo současná klidová dušnost v důsledku pokročilé malignity.
20. Pacient s korigovaným prodloužením QT intervalu (QTc) na >470 ms (ženy) nebo >450 ms (muži) na základě průměru screeningového trojitého 12svodového elektrokardiogramu (EKG).
21. Těhotné ženy, ženy, které pravděpodobně otěhotní nebo kojí, nebo ženy, které chtějí darovat nebo získat vajíčka pro vlastní potřebu od doby screeningu a v průběhu studie a po dobu alespoň 4,5 měsíce po posledním podání studijní léčby.
22. pacient s jakýmkoli psychologickým, rodinným, sociologickým nebo geografickým stavem, který potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.
23. Pacient neochotný účastnit se biologických vyšetření.
24. Osoba zbavená svobody nebo umístěná pod právní ochranu.