Estudio de DS-8201a, un conjugado de fármaco y anticuerpo para pacientes con cáncer de mama avanzado, con análisis de biomarcadores (DAISY)

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe haber firmado un formulario de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio. Cuando el paciente es físicamente incapaz de dar su consentimiento por escrito, una persona de confianza de su elección, independiente del investigador o del patrocinador, puede confirmar por escrito el consentimiento del paciente.
2. Sujetos femeninos o masculinos de ≥18 años.
3. Paciente con diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de mama invasivo. Los tumores pueden ser inmunohistoquímicos HER2 (IHC)3+/hibridación in situ (ISH) positivos o IHC2+/ISH positivos o IHC2+/ISH negativos o IHC1+ o IHC0+, de la muestra de tejido tumoral más reciente disponible.
4. Paciente con progresión metastásica radiológica documentada.

5. Paciente considerado por el investigador como no susceptible de ninguna otra opción terapéutica validada, después de al menos 1 línea de quimioterapia en un entorno metastásico. El paciente debe haber sido tratado previamente con antraciclinas y taxanos (en (neo-)adyuvante y/o metastásico). Además:

   • El paciente con un tumor que sobreexpresa HER2 (IHC3+ e IHC2+/ISH+) debe haber sido tratado y haber progresado con trastuzumab y con TDM-1. No se requiere tratamiento previo con pertuzumab.
   • La paciente con HER2 negativo (IHC0, 1+ y 2+/ISH-) y receptor hormonal positivo (receptor de estrógeno (ER)+ y/o receptor de progesterona (PR)+) debe ser resistente a la terapia endocrina y a los inhibidores de CDK4/6 , y debe haber sido tratado con capecitabina.
6. Sitio metastásico no óseo de fácil acceso para biopsia.
7. Presencia de al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.
8. Paciente con estado funcional de la organización mundial de la salud (OMS) ≤1.
9. Función adecuada de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10⁹/l, recuento de plaquetas ≥100 × 10⁹/l y hemoglobina ≥9 g/dl (no se permite la transfusión dentro de la semana anterior a la evaluación inicial).
10. Función hepática adecuada: nivel de bilirrubina total ≤1.5 × el límite superior del rango normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas o
11. Función de coagulación sanguínea adecuada: Razón Internacional Normalizada (INR)/Tiempo de Protrombina (PT) y Tiempo de Tromboplastina Parcial activado (aPTT) ≤1.5 x LSN.
12. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault o creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
13. Función cardíaca adecuada: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % al inicio según lo determinado por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA) dentro de los 28 días antes de la inclusión.
14. Los sujetos masculinos y femeninos con potencial reproductivo/fértil deben aceptar el uso de un método anticonceptivo altamente eficaz para los sujetos durante todo el estudio y durante al menos 4,5 meses después de la última administración del tratamiento del estudio si existe riesgo de concepción.
15. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días posteriores a la inscripción o una prueba de embarazo en orina 72 horas antes de la inscripción.
16. El paciente está dispuesto a cumplir con 2 biopsias secuenciales del tumor (basal y en la primera progresión), y con una serie de muestras de sangre a lo largo del estudio.
17. Los pacientes deben estar afiliados a un Sistema de Seguridad Social.

Criterio de exclusión:

1. Paciente con cáncer de mama susceptible de resección o radioterapia con intención curativa.
2. El paciente tiene compresión de la médula espinal o metástasis del sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los sujetos con metástasis cerebrales clínicamente inactivas pueden incluirse en el estudio. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no requieren tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia.
3. Paciente con enfermedad metastásica ósea únicamente.
4. Paciente con múltiples neoplasias malignas primarias dentro de los 3 años, excepto cáncer de piel no melanoma resecado adecuadamente, enfermedad in situ tratada curativamente, otros tumores sólidos tratados curativamente o cáncer de mama contralateral.
5. Toxicidades persistentes no resueltas con grado ≥2 (excepto alopecia y función renal). Los sujetos con toxicidades crónicas de grado 2 pueden ser elegibles según el criterio del investigador después de consultar con el patrocinador (p. ej., neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2).
6. Paciente que recibe tratamientos como quimioterapia (incluida la terapia con anticuerpos, terapia con retinoides, terapia hormonal) dentro de las 3 semanas anteriores a la inclusión (dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo, para agentes dirigidos de moléculas pequeñas, dentro de las 6 semanas para nitrosureas o mitomicina C), inmunoterapia dentro de las 4 semanas antes de la inclusión, radioterapia dentro de las 4 semanas (si es radioterapia estereotáctica paliativa: dentro de las 2 semanas) o cirugía mayor dentro de las 4 semanas. Participación en otros estudios que involucren fármacos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio y/o durante la participación en el estudio.
7. Paciente que usa medicamentos que podrían tener una interacción farmacocinética con medicamentos en investigación. Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores de OATP 1B. Si el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 o OATP 1B es inevitable, considere retrasar el tratamiento con DS-8201a hasta que los inhibidores hayan desaparecido de la circulación (aproximadamente 3 vidas medias de eliminación de los inhibidores) cuando sea posible. Si se coadministra un inhibidor potente de CYP3A4 o un inhibidor de OATP 1B y el tratamiento con DS-8201a no se puede retrasar, se debe monitorear de cerca a los pacientes para detectar reacciones adversas.
8. Pacientes con un uso concomitante de corticosteroides sistémicos crónicos (intravenosos u orales) u otros medicamentos inmunosupresores, excepto para el manejo de eventos adversos (en este estudio se permiten esteroides inhalados o inyecciones intraarticulares de esteroides). Los sujetos con trastornos broncopulmonares que requieran el uso intermitente de broncodilatadores (como el albuterol) no serán excluidos de este estudio.
9. Paciente con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, tiene EPI/neumonitis actual o sospecha de EPI/neumonitis que no se puede descartar mediante imágenes en el cribado.
10. Paciente con enfermedad corneal clínicamente significativa en opinión del Investigador.
11. Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de su formulación, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas al fármaco del estudio (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 Grado ≥3).
12. El paciente tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
13. Pacientes previamente tratados con inhibidor de la topoisomerasa 1.
14. El paciente tiene abuso de sustancias o cualquier otra condición médica que aumentaría el riesgo de seguridad para el sujeto o interferiría con la participación del sujeto o la evaluación del estudio clínico en opinión del Investigador.
15. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
16. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C en la selección.
17. Infección activa que requiere tratamiento sistémico (como antibióticos intravenosos, antivirales, antifúngicos,…).
18. Otras afecciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas graves, incluidas las ideas o conductas suicidas recientes (dentro del último año) o activas; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
19. Paciente con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association), arritmia cardíaca grave que requiere tratamiento, antecedentes de infarto de miocardio o niveles de troponina compatibles con infarto de miocardio 28 días antes de la inclusión, o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión, o disnea actual en reposo por malignidad avanzada.
20. Paciente con una prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a >470 ms (mujeres) o >450 ms (hombres) según el promedio del electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones por triplicado.
21. Mujeres embarazadas, mujeres que probablemente queden embarazadas o estén amamantando o mujeres que deseen donar o recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la selección y durante todo el estudio y durante al menos 4,5 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
22. Paciente con cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.
23. Paciente que no desea participar en las investigaciones biológicas.
24. Persona privada de libertad o puesta bajo tutela judicial.