Studie av DS-8201a, ett antikroppsläkemedelskonjugat för avancerade bröstcancerpatienter, med analys av biomarkörer (DAISY)

Inklusionskriterier:

1. Patienten måste ha undertecknat ett skriftligt informerat samtycke innan några studiespecifika procedurer påbörjas. När patienten är fysiskt oförmögen att ge sitt skriftliga samtycke kan en betrodd person efter eget val, oberoende av utredaren eller sponsorn, skriftligen bekräfta patientens samtycke.
2. Kvinnliga eller manliga försökspersoner i åldern ≥18 år.
3. Patient med histologiskt bekräftad diagnos av invasiv bröstcancer. Tumörer kan vara antingen HER2 immunhistokemi (IHC)3+/in situ hybridisering (ISH) positiva eller IHC2+/ISH positiva eller IHC2+/ISH negativa eller IHC1+ eller IHC0+, av det senaste tillgängliga tumörvävnadsprovet.
4. Patient med en dokumenterad röntgenmetastatisk progression.

5. Patient ansåg av utredaren inte vara mottaglig för något annat validerat terapeutiskt alternativ, efter minst 1 rad kemoterapi i metastaserande miljö. Patienten måste tidigare ha behandlats med antracykliner och taxaner (i (neo-)adjuvant och/eller metastaserande miljö). Dessutom:

   • Patient med HER2-överuttryckande (IHC3+ och IHC2+/ISH+) tumör måste ha behandlats och utvecklats med trastuzumab och TDM-1. Tidigare behandling med pertuzumab krävs inte.
   • Patient med HER2-negativ (IHC0, 1+ och 2+/ISH-) och hormonreceptorpositiv (östrogenreceptor (ER)+ och/eller progesteronreceptor (PR)+) tumör måste vara resistent mot endokrin terapi och CDK4/6-hämmare , och måste ha behandlats med capecitabin.
6. Icke-benmetastaserande plats lätt tillgänglig för biopsi.
7. Förekomst av minst en mätbar lesion enligt Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v1.1.
8. Patient med världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus ≤1.
9. Tillräcklig benmärgsfunktion: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, trombocytantal ≥100 × 10⁹/L och hemoglobin ≥9 g/dL (transfusion är inte tillåten inom 1 vecka före baslinjebedömning).
10. Adekvat leverfunktion: total bilirubinnivå ≤1,5 ​​× den övre normalgränsen (ULN) om inga levermetastaser eller
11. Adekvat blodkoaguleringsfunktion: International Normalized Ratio (INR)/Protrombin Time (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
12. Adekvat njurfunktion: uppskattat kreatininclearance ≥30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel eller serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN.
13. Adekvat hjärtfunktion: vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % vid baslinjen, bestämt genom antingen ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning inom 28 dagar före inkludering.
14. Manliga och kvinnliga försökspersoner i fortplantningsförmåga/fertil ålder måste gå med på att använda ett mycket effektivt preventivmedel för försökspersoner under hela studien och i minst 4,5 månader efter den senaste studiebehandlingen om det finns risk för befruktning.
15. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar efter inskrivningen eller uringraviditetstest 72 timmar före inskrivningen.
16. Patienten är villig att följa 2 sekventiella tumörbiopsier (baslinje och vid första progression), och med en serie blodprover under hela studien.
17. Patienter måste vara anslutna till ett socialförsäkringssystem.

Exklusions kriterier:

1. Patient med bröstcancer som är mottaglig för resektion eller strålbehandling med kurativ avsikt.
2. Patienten har ryggmärgskompression eller kliniskt aktiva metastaser i centrala nervsystemet, definierade som obehandlade och symtomatiska, eller som kräver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel för att kontrollera associerade symtom. Försökspersoner med kliniskt inaktiva hjärnmetastaser kan inkluderas i studien. Försökspersoner med behandlade hjärnmetastaser som inte längre är symtomatiska och som inte behöver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel kan inkluderas i studien om de har återhämtat sig från den akuta toxiska effekten av strålbehandling.
3. Patient med enbart benmetastaserande sjukdom.
4. Patient med multipla primära maligniteter inom 3 år, förutom adekvat resekerad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ sjukdom, andra solida tumörer kurativt behandlade eller kontralateral bröstcancer.
5. Ihållande olösta toxiciteter med grad ≥2 (förutom alopeci och njurfunktion). Personer med kroniska grad 2-toxiciteter kan vara berättigade enligt utredarens bedömning efter samråd med sponsorn (t.ex. grad 2 kemoterapi-inducerad neuropati).
6. Patient som får behandlingar såsom kemoterapi (inklusive antikroppsläkemedelsterapi, retinoidterapi, hormonbehandling) inom 3 veckor före inkluderingen (inom 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vad som är längre, för småmolekylära medel, inom 6 veckor för nitroureas eller mitomycin C), immunterapi inom 4 veckor före inkludering, strålbehandling inom 4 veckor (om palliativ stereotaktisk strålbehandling: inom 2 veckor) eller större operation inom 4 veckor. Deltagande i andra studier som involverar prövningsläkemedel inom 4 veckor före studiestart och/eller under studiedeltagande.
7. Patient som använder läkemedel som kan ha farmakokinetisk interaktion med prövningsläkemedel. Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare eller OATP 1B-hämmare bör undvikas. Om samtidig användning av starka CYP3A4- eller OATP 1B-hämmare är oundviklig, överväg att skjuta upp behandlingen med DS-8201a tills hämmarna har försvunnit från cirkulationen (ungefär 3 halveringstider för eliminering av hämmarna) när det är möjligt. Om en stark CYP3A4-hämmare eller en OATP 1B-hämmare administreras samtidigt och DS-8201a-behandlingen inte kan skjutas upp, bör patienterna övervakas noggrant med avseende på biverkningar.
8. Patienter med samtidig användning av kroniska systemiska (intravenösa eller orala) kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel förutom för att hantera biverkningar (inhalerade steroider eller intraartikulära steroidinjektioner är tillåtna i denna studie.) Patienter med bronkopulmonella sjukdomar som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel (såsom albuterol) kommer inte att uteslutas från denna studie.
9. Patient med anamnes på (icke-infektiös) interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit eller misstänkt ILD/pneumonit som inte kan uteslutas genom bildundersökning vid screening.
10. Patient med kliniskt signifikant hornhinnesjukdom enligt utredarens uppfattning.
11. Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formulering, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot studieläkemedlet (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 Grade ≥3).
12. Patienten har en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar.
13. Patienter som tidigare behandlats med topoisomeras 1-hämmare.
14. Patienten har missbruk eller andra medicinska tillstånd som skulle öka säkerhetsrisken för patienten eller störa patientens deltagande eller utvärdering av den kliniska studien enligt utredarens åsikt.
15. Känd historia av att testa positivt för HIV eller känt förvärvat immunbristsyndrom.
16. Känt aktivt hepatit B-virus eller hepatit C-virusinfektion vid screening.
17. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi (som intravenösa antibiotika, antivirala medel, svampdödande medel,...).
18. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studiebehandlingsadministration eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.
19. Patient med en historia av symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass II till IV), allvarlig hjärtarytmi som kräver behandling, historia av hjärtinfarkt eller troponinnivåer som överensstämmer med hjärtinfarkt 28 dagar före inklusionen, eller instabil angina inom 6 månader innan till inklusion, eller aktuell dyspné i vila på grund av avancerad malignitet.
20. Patient med ett korrigerat QT-intervall (QTc)-förlängning till >470 ms (kvinnor) eller >450 ms (män) baserat på genomsnittet av screeningens triplikat 12-avledningselektrokardiogram (EKG).
21. Gravida kvinnor, kvinnor som sannolikt kommer att bli gravida eller ammar eller kvinnor som vill donera, eller ta ut ägg för eget bruk, från screeningtillfället och under hela studien och i minst 4,5 månader efter den senaste studiebehandlingen.
22. Patient med något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen.
23. Patient som inte vill delta i de biologiska undersökningarna.
24. Individ frihetsberövad eller placerad under rättsligt skydd.