Studie zu DS-8201a, einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat für Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs, mit Biomarker-Analyse (DAISY)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss vor allen studienspezifischen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung unterschrieben haben. Wenn der Patient physisch nicht in der Lage ist, sein schriftliches Einverständnis zu geben, kann eine Vertrauensperson seiner Wahl, unabhängig vom Prüfer oder Sponsor, das Einverständnis des Patienten schriftlich bestätigen.
2. Weibliche oder männliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren.
3. Patientin mit histologisch bestätigter Diagnose von invasivem Brustkrebs. Tumore können entweder HER2-Immunhistochemie (IHC)3+/In-situ-Hybridisierung (ISH)-positiv oder IHC2+/ISH-positiv oder IHC2+/ISH-negativ oder IHC1+ oder IHC0+ der neuesten verfügbaren Tumorgewebeprobe sein.
4. Patient mit einer dokumentierten radiologischen Metastasenprogression.

5. Patient, der vom Prüfarzt als für keine andere validierte therapeutische Option geeignet erachtet wird, nach mindestens 1 Linie Chemotherapie im metastasierten Setting. Der Patient muss zuvor mit Anthrazyklinen und Taxanen behandelt worden sein (in (neo-)adjuvanter und/oder metastasierter Umgebung). Zusätzlich:

   • Patient mit HER2-überexprimierendem (IHC3+ und IHC2+/ISH+) Tumor muss behandelt worden sein und eine Progression unter Trastuzumab und TDM-1 aufweisen. Eine vorherige Behandlung mit Pertuzumab ist nicht erforderlich.
   • Patienten mit HER2-negativem (IHC0, 1+ und 2+/ISH-) und Hormonrezeptor-positivem (Östrogenrezeptor (ER)+ und/oder Progesteronrezeptor (PR)+) Tumor müssen gegenüber endokriner Therapie und CDK4/6-Inhibitoren resistent sein und muss mit Capecitabin behandelt worden sein.
6. Nicht knochenmetastasierende Stelle, die für eine Biopsie leicht zugänglich ist.
7. Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v1.1.
8. Patient mit Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ≤1.
9. Angemessene Knochenmarkfunktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L, Thrombozytenzahl ≥100 × 10⁹/L und Hämoglobin ≥9 g/dL (Transfusion ist nicht innerhalb von 1 Woche vor der Ausgangsbeurteilung erlaubt).
10. Angemessene Leberfunktion: Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN), wenn keine Lebermetastasen vorliegen oder
11. Angemessene Blutgerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR)/Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
12. Angemessene Nierenfunktion: geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel oder Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN.
13. Angemessene Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % zu Studienbeginn, bestimmt entweder durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von 28 Tagen vor Aufnahme.
14. Männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen/gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung während der gesamten Studie und für mindestens 4,5 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zustimmen, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht.
15. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung oder einen Urin-Schwangerschaftstest 72 Stunden vor der Einschreibung haben.
16. Der Patient ist bereit, 2 aufeinanderfolgende Tumorbiopsien (Basislinie und bei der ersten Progression) und eine Reihe von Blutproben während der gesamten Studie einzuhalten.
17. Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sein.

Ausschlusskriterien:

1. Patientin mit einem Brustkrebs, der für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht geeignet ist.
2. Der Patient hat eine Kompression des Rückenmarks oder klinisch aktive Metastasen des Zentralnervensystems, die als unbehandelt und symptomatisch definiert sind oder eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen, um die damit verbundenen Symptome zu kontrollieren. Patienten mit klinisch inaktiven Hirnmetastasen können in die Studie aufgenommen werden. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die nicht mehr symptomatisch sind und die keine Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben.
3. Nur Patient mit Knochenmetastasen.
4. Patient mit mehreren primären Malignomen innerhalb von 3 Jahren, außer adäquat reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Erkrankung, anderen kurativ behandelten soliden Tumoren oder kontralateralem Brustkrebs.
5. Anhaltende ungelöste Toxizitäten mit Grad ≥2 (außer Alopezie und Nierenfunktion). Patienten mit chronischen Toxizitäten 2. Grades können nach Ermessen des Prüfarztes nach Rücksprache mit dem Sponsor in Frage kommen (z. B. Chemotherapie-induzierte Neuropathie 2. Grades).
6. Patienten, die Behandlungen wie Chemotherapie (einschließlich medikamentöse Antikörpertherapie, Retinoidtherapie, Hormontherapie) innerhalb von 3 Wochen vor der Aufnahme erhalten (innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, für niedermolekulare zielgerichtete Wirkstoffe, innerhalb von 6 Wochen für Nitroharnstoffe oder Mitomycin C), Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss, Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen (bei palliativer stereotaktischer Strahlentherapie: innerhalb von 2 Wochen) oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparat(en) innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt und/oder während der Studienteilnahme.
7. Patient, der Arzneimittel einnimmt, die pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Prüfpräparaten haben könnten. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hemmer oder OATP-1B-Hemmer sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4- oder OATP-1B-Inhibitoren unvermeidlich ist, ziehen Sie in Betracht, die Behandlung mit DS-8201a zu verschieben, bis die Inhibitoren aus dem Kreislauf ausgeschieden sind (ungefähr 3 Eliminationshalbwertszeiten der Inhibitoren), wenn dies möglich ist. Wenn ein starker CYP3A4-Hemmer oder ein OATP-1B-Hemmer gleichzeitig verabreicht wird und die Behandlung mit DS-8201a nicht verschoben werden kann, sollten die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.
8. Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von chronisch systemischen (intravenös oder oral) Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten, außer zur Behandlung von Nebenwirkungen (inhalative Steroide oder intraartikuläre Steroidinjektionen sind in dieser Studie zulässig). Patienten mit bronchopulmonalen Erkrankungen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren (wie Albuterol) benötigen, werden von dieser Studie nicht ausgeschlossen.
9. Patient mit (nicht infektiöser) interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die Steroide erforderte, aktueller ILD/Pneumonitis oder Verdacht auf ILD/Pneumonitis, die nicht durch Bildgebung beim Screening ausgeschlossen werden kann.
10. Patient mit klinisch signifikanter Hornhauterkrankung nach Meinung des Prüfarztes.
11. Bekannte vorherige schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierung, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf das Studienmedikament (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 Grad ≥3).
12. Der Patient hat in der Vorgeschichte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper.
13. Patienten, die zuvor mit einem Topoisomerase-1-Hemmer behandelt wurden.
14. Der Patient hat Drogenmissbrauch oder andere Erkrankungen, die das Sicherheitsrisiko für den Probanden erhöhen oder die Teilnahme des Probanden oder die Bewertung der klinischen Studie nach Ansicht des Prüfarztes beeinträchtigen würden.
15. Bekannte positive HIV-Tests in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
16. Bekannte aktive Hepatitis-B-Virus- oder Hepatitis-C-Virusinfektion beim Screening.
17. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert (wie intravenöse Antibiotika, Virostatika, Antimykotika, …).
18. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
19. Patient mit einer Vorgeschichte von symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II bis IV), schwerer behandlungsbedürftiger Herzrhythmusstörung, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte oder Troponinspiegeln im Einklang mit einem Myokardinfarkt 28 Tage vor der Aufnahme oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme zum Einschluss oder aktuelle Dyspnoe im Ruhezustand aufgrund fortgeschrittener Malignität.
20. Patienten mit einer korrigierten Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) auf > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer), basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen 12-Kanal-Screening-Elektrokardiogramms (EKG).
21. Schwangere Frauen, Frauen, die wahrscheinlich schwanger werden oder stillen oder Frauen, die ab dem Zeitpunkt des Screenings und während der gesamten Studie und für mindestens 4,5 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen möchten.
22. Patient mit einem psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Zustand, der möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindert; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.
23. Patient nicht bereit, an den biologischen Untersuchungen teilzunehmen.
24. Person, der die Freiheit entzogen oder unter Rechtsschutz gestellt wurde.