Une étude pour évaluer la PK et la PD des injections IM ou SQ de butanoate de lévonorgestrel (LB) pour la contraception féminine
Une étude de phase I pour évaluer le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique des injections intramusculaires ou sous-cutanées de butanoate de lévonorgestrel (LB) pour la contraception féminine
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude multicentrique de phase I, ouverte, à dose variable, à deux doses PK et PD de LB injectable administré sous forme d'injection SQ ou IM à 40 mg puis à 80 mg SQ ou IM en fonction de la pharmacocinétique et pharmacodynamique résultats obtenus à 40 mg.
Les femmes de poids normal et obèses en bonne santé seront inscrites et suivies en ambulatoire jusqu'au retour à l'ovulation et aux menstruations normales. Le temps de participation est estimé à environ neuf mois. Au cours de cette étude, les sujets subiront une période de dépistage avant l'inscription pour confirmer la fonction ovulatoire normale, puis recevront un traitement actif avec injection de LB administré par injection IM ou SQ. Une dose de LB administrée IM (40 mg) ou SQ (40 mg) a été sélectionnée pour l'évaluation initiale de cette étude. Une fois que les résultats pharmacocinétiques et pharmacodynamiques préliminaires seront disponibles pour les groupes de dose de 40 mg, une décision sera prise de poursuivre ou non avec 80 mg de LB administré IM et/ou SQ.
Les sujets subiront des études fréquentes et des évaluations de sécurité et auront des échantillons de sérum prélevés pour évaluer les niveaux de médicament et la fonction ovulatoire, en plus d'une échographie transvaginale (TVUS) lors de visites sélectionnées. Le suivi se poursuivra jusqu'à ce que les cycles ovulatoires normaux reprennent. Sur la base d'études détaillées sur des primates non humains, on s'attend à ce que la plupart des sujets reprennent leurs cycles menstruels dans les 12 à 26 semaines suivant l'injection. Les sujets continueront à être suivis pendant un cycle normal après le retour des règles.
Cette étude de dosage PK/PD sera menée par le Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) dans sept des sites féminins du Contraceptive Clinical Trials Network (CCTN) aux États-Unis et recrutera environ 160 femmes qui démontrent une fonction ovulatoire normale pendant le cycle de base. L'inscription sera stratifiée pour cibler que 50 % des sujets ont un IMC> 30 kg / m ^ 2 et
Les injections de LB seront administrées sur le site de l'étude par une infirmière ou un médecin de recherche qualifié. Les injections SQ doivent être faites lentement sous la peau dans l'abdomen pour s'assurer que le médicament est distribué dans la couche de tissu entre la peau et le muscle en suivant les procédures standard pour les injections sous-cutanées. Pour les injections IM, le personnel doit injecter LB lentement dans le deltoïde en évitant l'injection dans les vaisseaux sanguins en suivant les procédures standard pour les injections intramusculaires. (L'injection SQ peut être administrée à un endroit différent de l'abdomen et l'injection IM à un endroit différent du deltoïde avec l'approbation du moniteur médical.) Le sujet de l'étude sera observé pendant au moins 30 minutes après l'injection avant de quitter le site de l'étude.
Les différentes combinaisons de doses et de modes d'administration (IM ou SQ) seront administrées par étapes séquentielles, en utilisant deux concentrations différentes de LB (20 mg/mL ou 70 mg/mL) comme décrit ci-dessous.
Enrôlement Stade A : 40 mg IM avec une concentration de 20 mg/ml (32 sujets [16 avec un IMC de 30 kg/m^2 et
Stade d'inscription B : 40 mg SQ avec une concentration de 20 mg/ml (32 sujets [16 avec un IMC de 30 kg/m^2 et
Stade d'inscription B2 : 40 mg SQ avec une concentration de 70 mg/ml (32 sujets [16 avec un IMC de 30 kg/m^2 et
Enrôlement stade C : 80 mg IM avec une concentration de 70 mg/ml (32 sujets [16 avec un IMC de 30 kg/m^2 et
Stade d'inscription D : 80 mg SQ avec une concentration de 70 mg/ml (32 sujets [16 avec un IMC de 30 kg/m^2 et
Les étapes seront exécutées séquentiellement; Des évaluations PK/PD seront effectuées. Les nombres cibles d'inscription dans chaque catégorie d'IMC sont approximatifs.
Une fois que les résultats préliminaires de PK/PD seront disponibles pour la dose IM et SQ de 40 mg, une décision sera prise quant à l'opportunité d'aller de l'avant avec 80 mg de LB administré IM (stade C) et/ou SQ (stade D).
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Davis, California, États-Unis, 95817
- University of California, Davis
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Colorado
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Denver, Colorado, États-Unis, 80230
- Comprehensive Women's Health Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02118
- Boston Medical Center Corporation
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10032
- Columbia University
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Oregon
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Portland, Oregon, États-Unis, 97239
- Oregon Health and Science University
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Utah
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Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84132
- University of Utah
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Virginia
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Norfolk, Virginia, États-Unis, 23507
- Eastern Virginia Medical School
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Bon état de santé général sans affection médicale chronique entraînant des exacerbations périodiques nécessitant des soins médicaux importants.
- Avoir entre 18 et 40 ans inclus lors de la visite d'injection.
- IMC < 40 kg/m2.
- Utérus intact avec au moins un ovaire.
- Test Pap conforme aux directives de l'ASCCP ou de l'ACOG, de sorte qu'aucun traitement supplémentaire ne sera nécessaire pendant la période d'étude. Si une copie d'un test Pap (et des tests de suivi indiqués) n'est pas disponible et que le sujet a 21 ans ou plus, un test Pap doit être effectué pendant la période de dépistage.
- Cycles menstruels réguliers qui se produisent tous les 21 à 35 jours :
6a. Si le sujet est un avortement post-partum ou post-deuxième trimestre, elle doit avoir 3 menstruations (2 cycles) avant l'inscription.
6b. Si le sujet a eu un avortement ou une perte de grossesse au premier trimestre, il doit avoir une menstruation spontanée avant l'inscription.
7. Avoir un test de grossesse urinaire négatif lors de la visite d'injection et aucun rapport hétérosexuel non protégé au cours des 10 jours précédents.
8. Pas à risque de grossesse pendant la durée de la participation à l'étude (dépistage par le dernier contact téléphonique), défini comme l'un des éléments suivants : 8a. hétérosexuel abstinent; 8b. précédente procédure de contraception permanente féminine ; 8c. dans une relation monogame avec un partenaire vasectomisé ; 8j. utilisation constante d'une méthode de barrière non hormonale à chaque rapport sexuel (par ex. préservatifs ou diaphragme + spermicide).
8e. utiliser un DIU au cuivre 9. Les sujets doivent être ovulatoires comme confirmé par un taux de progestérone (P4) de dépistage documenté ≥ 3 ng/ml par un laboratoire local.
dix. De l'avis de l'investigateur, le sujet est disposé et capable de se conformer aux exigences du protocole.
11. Disposé à enregistrer les informations demandées dans le journal quotidien. 12. Vit dans la zone de chalandise du site d'étude ou à une distance raisonnable du site.
13. Comprend et signe un formulaire de consentement éclairé approuvé par l'Institutional Review Board (IRB) avant de subir toute évaluation de dépistage (y compris une prise de sang à jeun).
14. Accepte de ne participer à aucun autre essai clinique au cours de cette étude.
Critère d'exclusion:
- Hypersensibilité connue ou contre-indication aux progestatifs.
- Échographie transvaginale anormale (TVUS) ou laboratoires de sécurité effectués pendant la période de dépistage et reconnus comme cliniquement significatifs par l'investigateur (ou une personne désignée médicalement qualifiée).
- Plus de 10 % de changement de poids corporel par rapport à l'année précédente ou une perte de poids importante prévue au cours de l'étude liée à la chirurgie bariatrique, à un régime ou à d'autres causes.
- Syndrome de dépendance à l'alcool actuel connu ou suspecté, consommation chronique de marijuana ou toute consommation de drogues illicites pouvant affecter le métabolisme du produit à l'étude ou la conformité à l'étude.
- Saignements génitaux anormaux non diagnostiqués.
- Pertes vaginales, lésions ou anomalies non diagnostiquées. Les sujets diagnostiqués lors du dépistage avec BV, trichomonas, candida, Chlamydia ou infection à gonocoque peuvent être inclus dans l'essai après la fin du traitement. Conformément à l'évaluation du PI/de la personne désignée médicalement et aux normes de pratique locales, les femmes ayant des antécédents d'herpès génital peuvent être incluses si les épidémies sont peu fréquentes. Le traitement prophylactique antiviral est autorisé.
- Trouble thyroïdien incontrôlé.
- Utilisation actuelle de la contraception hormonale, y compris le dispositif intra-utérin hormonal.
- Utilisation d'un contraceptif hormonal injectable à action prolongée (par exemple, cyclofem ou acétate de dépomédroxyprogestérone) au cours des 9 derniers mois précédant l'inscription, sauf si le sujet a eu au moins un cycle menstruel spontané (au moins deux règles) depuis la dernière injection.
- Utilisation récente d'une contraception hormonale orale, patch, intravaginale ou intra-utérine à moins que ce sujet n'ait eu au moins un cycle menstruel complet (au moins deux règles) depuis l'arrêt avant l'injection du traitement.
- Femmes qui allaitent ou qui sont dans les 30 jours suivant l'arrêt de l'allaitement sauf si le sujet a déjà eu ses règles après l'arrêt de l'allaitement.
- Femmes prévoyant de subir une intervention chirurgicale majeure pendant leur participation à l'étude.
- Femmes prévoyant une grossesse au cours de leurs mois prévus de participation à l'étude.
- Les femmes qui fument > 15 cigarettes par jour ou qui utilisent > 1 ml/jour de liquide contenant de la nicotine pour cigarette électronique doivent être évaluées par le PI pour être incluses sur la base des facteurs de risque qui augmenteraient leur risque de maladie cardiovasculaire (MCV) et de thromboembolie.
- Thrombophlébite veineuse profonde actuelle ou passée ou troubles thromboemboliques.
- Antécédents connus de thrombophilie.
- Maladie cérébrovasculaire ou cardiovasculaire ou risque accru de thrombose artérielle.
- Carcinome connu ou suspecté du sein, de l'endomètre ou de toute autre néoplasie progestative connue ou suspectée.
- Dépression grave actuelle ou passée diagnostiquée médicalement, qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait être exacerbée par l'utilisation d'un contraceptif hormonal, à moins qu'elle ne soit stable sous antidépresseurs.
- Avoir un besoin actuel d'hormones exogènes ou d'anticoagulants thérapeutiques.
- Antécédents de tout autre carcinome (à l'exclusion des carcinomes basocellulaires) sauf en rémission depuis plus de 5 ans.
- Maladie hépatique active ou LFT de dépistage supérieure à deux fois la limite supérieure ou la normale.
- Pression artérielle diastolique (PAD) > 95 et Pression artérielle systolique (PAS) > 145 mm Hg.
- Valeurs anormales de la chimie sérique ou de l'hématologie cliniquement significatives selon le jugement du chercheur principal.
- Participation à un autre essai clinique impliquant un médicament ou un dispositif expérimental au cours des trois derniers mois précédant l'injection du traitement ou planification de participer à un autre essai clinique au cours de cette étude.
- Un score Z ≤ -2,0 sur l'analyse d'absorptiométrie à rayons X à double énergie (DXA) de base (dans les 90 jours précédant la visite d'injection).
- Infection à VIH connue.
- Les femmes qui utilisent des médicaments figurant sur la liste des médicaments d'exclusion (voir l'annexe 2) OU qui en ont utilisé dans les 90 jours précédant la visite d'injection.
- Avoir des problèmes ou des préoccupations (selon le jugement de l'investigateur) qui peuvent compromettre la sécurité du sujet ou confondre la fiabilité de la conformité et des informations acquises dans cette étude.
- Avoir une hypersensibilité connue à la substance active LB ou à l'un des excipients du traitement à l'étude.
- Utilisez tous les médicaments qui peuvent interférer avec le métabolisme des contraceptifs hormonaux, les antibiotiques qui peuvent interférer avec le métabolisme des contraceptifs hormonaux ou tout médicament désigné par la FDA comme relevant des sous-sections narratives sur la grossesse et l'allaitement (anciennement médicaments de catégorie D ou X).
- Avoir déjà participé à l'étude. Une dérogation peut être demandée pour permettre aux sujets de se réinscrire, mais uniquement dans un groupe de dosage distinct de l'inscription ou des inscriptions précédentes.
- Être un membre du personnel du site avec des responsabilités d'étude déléguées ou un membre de la famille ou avoir une relation étroite avec un membre du personnel du site avec des responsabilités d'étude déléguées.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: LB injection 40 mg intramusculaire (IM) avec une concentration de 20 mg/ml
27 sujets (18 avec un IMC <30 mg^2 ; 9 avec un IMC >=30kg/m^2 et <40kg/m^2) ont reçu une dose unique de butanoate de lévonorgestrel (LB) par voie intramusculaire (IM) à raison de 20 mg/ concentration ml
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La formulation initiale du produit expérimental (IP) est la suspension injectable LB à une concentration de 40 mg/2 mL (20 mg/mL). Chaque flacon contient 2 mL à 20 mg/mL pour un total de 40 mg. Cette formulation ne sera utilisée que pour les groupes de dosage A et B avec les injections complétées en 40 mg IM (2 mL) ou 40 mg SQ (2 mL). La deuxième formulation du produit expérimental (IP) est la suspension injectable LB à une concentration de 140 mg/2 mL (70 mg/mL). Chaque flacon contient 2 mL à 70 mg/mL pour un total de 140 mg. Cette formulation ne sera utilisée que pour les groupes de dosage B2, C et D avec les injections terminées à 40 mg SQ (0,57 mL), 50 mg SQ (0,71 mL) et 60 mg SQ (0,86 mL). |
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Expérimental: Injection de LB 40 mg sous-cutanée (SC) avec une concentration de 20 mg/ml
32 sujets (25 avec un IMC <30 mg^2 ; 7 avec un IMC >=30kg/m^2 et <40kg/m^2) ont reçu une dose unique de butanoate de lévonorgestrel (LB) injectable 40 mg sous-cutané (SC) en utilisant 20 mg/ concentration ml
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La formulation initiale du produit expérimental (IP) est la suspension injectable LB à une concentration de 40 mg/2 mL (20 mg/mL). Chaque flacon contient 2 mL à 20 mg/mL pour un total de 40 mg. Cette formulation ne sera utilisée que pour les groupes de dosage A et B avec les injections complétées en 40 mg IM (2 mL) ou 40 mg SQ (2 mL). La deuxième formulation du produit expérimental (IP) est la suspension injectable LB à une concentration de 140 mg/2 mL (70 mg/mL). Chaque flacon contient 2 mL à 70 mg/mL pour un total de 140 mg. Cette formulation ne sera utilisée que pour les groupes de dosage B2, C et D avec les injections terminées à 40 mg SQ (0,57 mL), 50 mg SQ (0,71 mL) et 60 mg SQ (0,86 mL). |
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Expérimental: LB injection 50 mg sous-cutanée (SQ) avec une concentration de 70 mg/ml
8 sujets (8 avec un IMC <40 kg/m2) recevront une dose unique de butanoate de lévonorgestrel (LB) injectable 50 mg par voie intramusculaire (IM) à une concentration de 70 mg/ml
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La formulation initiale du produit expérimental (IP) est la suspension injectable LB à une concentration de 40 mg/2 mL (20 mg/mL). Chaque flacon contient 2 mL à 20 mg/mL pour un total de 40 mg. Cette formulation ne sera utilisée que pour les groupes de dosage A et B avec les injections complétées en 40 mg IM (2 mL) ou 40 mg SQ (2 mL). La deuxième formulation du produit expérimental (IP) est la suspension injectable LB à une concentration de 140 mg/2 mL (70 mg/mL). Chaque flacon contient 2 mL à 70 mg/mL pour un total de 140 mg. Cette formulation ne sera utilisée que pour les groupes de dosage B2, C et D avec les injections terminées à 40 mg SQ (0,57 mL), 50 mg SQ (0,71 mL) et 60 mg SQ (0,86 mL). |
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Expérimental: Injection LB 60 mg sous-cutanée (SQ) avec une concentration de 70 mg/ml
32 sujets (16 avec un IMC <30 mg^2 ; 16 avec un IMC >=30kg/m^2 et <40kg/m^2) recevront une dose unique de butanoate de lévonorgestrel (LB) injectable 60 mg sous-cutané (SC) en utilisant 70 mg /ml de concentration
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La formulation initiale du produit expérimental (IP) est la suspension injectable LB à une concentration de 40 mg/2 mL (20 mg/mL). Chaque flacon contient 2 mL à 20 mg/mL pour un total de 40 mg. Cette formulation ne sera utilisée que pour les groupes de dosage A et B avec les injections complétées en 40 mg IM (2 mL) ou 40 mg SQ (2 mL). La deuxième formulation du produit expérimental (IP) est la suspension injectable LB à une concentration de 140 mg/2 mL (70 mg/mL). Chaque flacon contient 2 mL à 70 mg/mL pour un total de 140 mg. Cette formulation ne sera utilisée que pour les groupes de dosage B2, C et D avec les injections terminées à 40 mg SQ (0,57 mL), 50 mg SQ (0,71 mL) et 60 mg SQ (0,86 mL). |
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Expérimental: LB injectable 40 mg sous-cutané (SQ) avec une concentration de 70 mg/ml
32 sujets (21 avec un IMC <30 mg^2 ; 11 avec un IMC >=30kg/m^2 et <40kg/m^2) ont reçu une dose unique de butanoate de lévonorgestrel (LB) injectable 40 mg sous-cutané (SC) en utilisant 70 mg/ concentration ml
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La formulation initiale du produit expérimental (IP) est la suspension injectable LB à une concentration de 40 mg/2 mL (20 mg/mL). Chaque flacon contient 2 mL à 20 mg/mL pour un total de 40 mg. Cette formulation ne sera utilisée que pour les groupes de dosage A et B avec les injections complétées en 40 mg IM (2 mL) ou 40 mg SQ (2 mL). La deuxième formulation du produit expérimental (IP) est la suspension injectable LB à une concentration de 140 mg/2 mL (70 mg/mL). Chaque flacon contient 2 mL à 70 mg/mL pour un total de 140 mg. Cette formulation ne sera utilisée que pour les groupes de dosage B2, C et D avec les injections terminées à 40 mg SQ (0,57 mL), 50 mg SQ (0,71 mL) et 60 mg SQ (0,86 mL). |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Mesure des concentrations sériques de lévonorgestrel
Délai: 0, 2, 4, 6, 8, 24, 48, 96, 168 et 240 heures. Puis hebdomadaire jusqu'à 26 semaines.
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0, 2, 4, 6, 8, 24, 48, 96, 168 et 240 heures. Puis hebdomadaire jusqu'à 26 semaines.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Mesures échographiques du développement folliculaire ovarien et de l'ovulation, y compris le diamètre des follicules, le nombre total de follicules et le nombre de follicules dépassant un seuil prédéfini
Délai: Hebdomadaire jusqu'à 26 semaines
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Hebdomadaire jusqu'à 26 semaines
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Mesure de l'épaisseur de l'endomètre
Délai: Hebdomadaire jusqu'à 26 semaines
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Hebdomadaire jusqu'à 26 semaines
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Concentration d'hormone stéroïde (estradiol)
Délai: Hebdomadaire jusqu'à 26 semaines
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Hebdomadaire jusqu'à 26 semaines
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Concentrations de gonadotrophine (hormone folliculo-stimulante et hormone lutéinisante)
Délai: Hebdomadaire jusqu'à 26 semaines
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Hebdomadaire jusqu'à 26 semaines
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Concentration de globuline liant les hormones sexuelles (SHGB)
Délai: Hebdomadaire jusqu'à 26 semaines
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Hebdomadaire jusqu'à 26 semaines
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Schémas de saignements (spottings et saignements légers, modérés ou abondants) signalés dans les journaux hebdomadaires des sujets
Délai: Hebdomadaire jusqu'à 26 semaines
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Hebdomadaire jusqu'à 26 semaines
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Effets secondaires de la BL tels que mesurés par les événements indésirables rapportés
Délai: Hebdomadaire jusqu'à 26 semaines
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Hebdomadaire jusqu'à 26 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Diana Blithe, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CCN021
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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