Évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'AZD8233 après administration de doses multiples chez des sujets atteints de dyslipidémie

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Doit être disposé et capable de se conformer à toutes les procédures d'étude requises.
3. Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 65 ans lors de la signature du consentement éclairé.

4. Les femmes ne doivent pas être enceintes et doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif lors de la visite de dépistage et à l'admission à l'unité clinique, ne doivent pas être en lactation ; ou doit être en âge de procréer, confirmé lors de la visite de sélection en remplissant l'un des critères suivants :

   • Postménopause définie comme 12 mois sans règles sans autre cause médicale.
   • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.
5. Avoir des veines appropriées pour la canulation ou la ponction veineuse répétée.
6. Avoir un indice de masse corporelle entre 25 et 40 kg/m2.
7. Avoir un cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) > 70 mais < 190 mg/dL (4,9 mmol/L).
8. Débit de filtration glomérulaire calculé > 60 ml/min par débit de filtration glomérulaire estimé à l'aide des équations épidémiologiques des maladies rénales chroniques.
9. Les sujets doivent recevoir un traitement par statine d'intensité modérée ou élevée tel que défini par les directives de l'American College of Cardiology/American Heart Association sur la gestion du cholestérol sanguin
10. Les sujets doivent être sous médication stable pendant une certaine période de temps avant la randomisation.
11. Fourniture d'un consentement éclairé signé, écrit et daté pour la recherche génétique obligatoire et facultative. Tous les sujets de l'étude, à l'exception des volontaires sains, doivent consentir à la composante génétique obligatoire de l'étude et signer le formulaire de consentement pour l'étude principale.
12. Si une population de volontaires en bonne santé est incluse par le SRC, alors dépister les critères d'éligibilité et les restrictions d'étude pour la population de volontaires en bonne santé.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents ou présence de maladie gastro-intestinale, hépatique ou rénale ou de toute autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
2. Toute maladie non contrôlée ou grave, ou toute condition médicale (infection active majeure connue ou dysfonctionnement hématologique, rénal, métabolique, gastro-intestinal ou endocrinien majeur) ou chirurgicale qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit interférer avec la participation à l'étude clinique et/ ou exposer le participant à un risque important.
3. Dyscrasies sanguines avec risque accru de saignement, y compris purpura thrombocytopénique idiopathique et purpura thrombocytopénique thrombotique ou symptômes de risque accru de saignement (saignements fréquents des gencives ou du nez).
4. Antécédents de saignement majeur ou à haut risque de diathèse hémorragique.
5. Sujets âgés de ≥ 20 ans présentant un risque élevé de maladie cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral sur 10 ans, tel que calculé à l'aide de l'estimateur de risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD).
6. Malignité (à l'exception des cancers de la peau non mélanomes, du carcinome cervical in situ, du carcinome canalaire du sein in situ ou du carcinome de la prostate de stade 1) au cours des 10 dernières années.
7. Receveur de toute greffe d'organe majeur, par exemple, poumon, foie, cœur, moelle osseuse, rein.
8. Aphérèse LDL ou plasma dans les 12 mois précédant la randomisation.
9. Hypertension non contrôlée définie comme une PAS en décubitus dorsal > 160 mmHg ou une PAD >90 mmHg.
10. Fréquence cardiaque après 10 minutes de repos en décubitus dorsal <50 ou >100 bpm.
11. Toutes les valeurs de laboratoire présentant les écarts suivants lors de la visite de dépistage ou du jour -1, le test peut être répété à la discrétion de l'investigateur si anormal : Tout résultat positif lors du dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B sérique, de l'anticorps de l'hépatite C et du virus de l'immunodéficience humaine ALT > 1,5 fois (limite supérieure de la normale [LSN]) ; AST > 1,5 fois la LSN ; Créatinine > 1,5 mg/dL ; WBC < limite inférieure de la normale (LLN); Hémoglobine < 12 g/dL chez les hommes ou < 11 g/dL chez les femmes ; Numération plaquettaire ≤ LLN ; temps de thromboplastine partielle activée > LSN et temps de prothrombine > LSN ; rapport albumine/créatinine urinaire > 11 mg/μmol.
12. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos et toute anomalie cliniquement importante de l'ECG à 12 dérivations, telle que considérée par l'investigateur, susceptible d'interférer avec l'interprétation des modifications de l'intervalle QTc (QTcF > 450 ms), y compris ST anormal -Morphologie de l'onde T, en particulier dans le protocole défini sonde primaire ou hypertrophie ventriculaire gauche, le test peut être répété à la discrétion de l'investigateur en cas d'anomalie.
13. Hommes qui ne veulent pas utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la période d'étude. Les méthodes acceptables de prévention de la grossesse sont l'abstinence véritable ou l'utilisation conjointe, avec leur partenaire féminine/conjointe, de pilules contraceptives, d'injections, d'implants, de patchs ou de dispositifs intra-utérins en combinaison avec une méthode de barrière. Une méthode barrière n'est pas nécessaire si la partenaire féminine est stérilisée.
14. Antécédents connus ou suspectés d'abus de drogues par l'enquêteur. 15, Fumeurs avec > 10 cigarettes/jour et incapables de se conformer à la restriction de nicotine pendant l'étude.

16. Antécédents d'abus d'alcool ou de consommation excessive d'alcool à en juger par l'enquêteur.

17. Dépistage positif de l'abus de drogues lors de la visite de dépistage ou de l'admission sur le site de l'étude.

18. Consommation excessive de boissons ou d'aliments contenant de la caféine (par exemple, café, thé, chocolat,) tel que jugé par l'enquêteur.

19. Utilisation de médicaments ayant des propriétés d'induction enzymatique du cytochrome 450 tels que le millepertuis dans les 3 semaines précédant la première administration du médicament expérimental (IMP).

20. Traitement par agoniste des récepteurs du peptide 1 analogue à l'insuline ou au glucagon au cours des 3 derniers mois précédant la randomisation.

21. Traitement antiplaquettaire, autre que l'aspirine à faible dose ≤ 100 mg/jour, dans le mois précédant la randomisation.

22. Mipomersen ou lomitapide dans les 12 mois précédant la randomisation. 23. Traitement d'inhibition de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 dans les 6 mois précédant la randomisation.

24. Utilisation de tout remède à base de plantes, de mégadoses de vitamines (apport de 20 à 600 fois la dose quotidienne recommandée) et de minéraux pendant les 2 semaines précédant la première administration d'IMP ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux.

25. Administration précédente de AZD8233/AZD6615. 26. A reçu une autre nouvelle entité chimique dans les 30 jours suivant le dernier suivi de la première administration de l'IMP de cette étude ou 5 demi-vies entre la dernière dose et la première administration d'IMP, selon la plus longue.

27. Don de plasma dans le mois suivant la visite de dépistage ou tout don de sang/perte de sang > 500 mL au cours des 3 mois précédant la visite de dépistage.

28. Antécédents d'allergie/d'hypersensibilité sévère ou d'allergie/d'hypersensibilité cliniquement importante en cours, selon l'avis de l'investigateur ou antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD8233.

29. Implication de tout employé d'Astra Zeneca ou du site d'étude ou de leurs proches.

30. Sujets qui ne peuvent pas communiquer de manière fiable avec l'enquêteur. 31. Sujets vulnérables, par exemple, maintenus en détention, adultes protégés sous tutelle, curatelle ou internés dans une institution par ordre gouvernemental ou judiciaire.

32. Toute maladie cliniquement importante, intervention médicale/chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant la première administration d'IMP. Antécédents ou preuve de tout autre trouble cliniquement significatif (par exemple, déficience cognitive), condition ou maladie autre que celles décrites ci-dessus qui, de l'avis de l'investigateur ou du médecin d'AstraZeneca, s'il est consulté, peut compromettre la capacité du sujet à donner des informations écrites consentement, poserait un risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'étude.

33. Sujet susceptible de ne pas être disponible pour effectuer toutes les visites d'étude ou procédures requises par le protocole, au meilleur de la connaissance du sujet et de l'investigateur.

34. Transfusion de sang total non déleucocyté dans les 120 jours suivant la date du prélèvement de l'échantillon génétique.