Avaliar a Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica do AZD8233 Após Administração de Múltiplas Doses em Indivíduos com Dislipidemia

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Deve estar disposto e capaz de cumprir todos os procedimentos de estudo exigidos.
3. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 65 anos na assinatura do consentimento informado.

4. As mulheres não podem estar grávidas e têm teste de gravidez de urina negativo na Visita de Rastreio e à entrada na Unidade Clínica, não podem estar a amamentar; ou não ter potencial para engravidar, confirmado na visita de triagem, cumprindo um dos seguintes critérios:

   • Pós-menopausa definida como 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa.
   • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
5. Ter veias adequadas para canulação ou punção venosa repetida.
6. Ter um índice de massa corporal entre 25 e 40 kg/m2.
7. Ter um colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) > 70, mas <190 mg/dL (4,9 mmol/L).
8. Taxa de filtração glomerular calculada > 60 mL/min pela taxa de filtração glomerular estimada usando equações epidemiológicas da doença renal crônica.
9. Os indivíduos devem receber terapia com estatina de intensidade moderada ou alta, conforme definido pela diretriz do American College of Cardiology/American Heart Association sobre o controle do colesterol no sangue
10. Os indivíduos devem estar sob medicação estável por um determinado período de tempo antes da randomização.
11. Fornecimento de consentimento informado assinado, escrito e datado para pesquisa genética obrigatória e opcional. Todos os participantes do estudo, exceto voluntários saudáveis, precisam consentir com o componente genético obrigatório do estudo e assinar o formulário de consentimento para o estudo principal.
12. Se uma população de voluntários saudáveis ​​for incluída pelo SRC, faça a triagem dos critérios de elegibilidade e das restrições do estudo para a população de voluntários saudáveis.

Critério de exclusão:

1. História ou presença de doença gastrointestinal, hepática ou renal ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
2. Qualquer doença grave ou não controlada, ou qualquer condição médica (infecção ativa grave conhecida ou disfunção hematológica, renal, metabólica, gastrointestinal ou endócrina importante) ou condição cirúrgica que, na opinião do investigador, possa interferir na participação no estudo clínico e/ ou colocar o participante em risco significativo.
3. Discrasias sanguíneas com risco aumentado de sangramento, incluindo púrpura trombocitopênica idiopática e púrpura trombocitopênica trombótica ou sintomas de risco aumentado de sangramento (sangramento frequente nas gengivas ou sangramento nasal).
4. História de sangramento importante ou alto risco de diátese hemorrágica.
5. Indivíduos ≥ 20 anos de idade com alto risco de 10 anos de doença cardíaca ou acidente vascular cerebral, calculado usando o Estimador de risco de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD).
6. Malignidade (exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma cervical in situ, carcinoma ductal in situ de mama ou carcinoma de próstata Estágio 1) nos últimos 10 anos.
7. Receptor de qualquer transplante de órgão importante, por exemplo, pulmão, fígado, coração, medula óssea, renal.
8. LDL ou aférese de plasma dentro de 12 meses antes da randomização.
9. Hipertensão não controlada definida como PAS supina >160 mmHg ou PAD >90 mmHg.
10. Frequência cardíaca após 10 minutos de repouso supino <50 ou >100 bpm.
11. Quaisquer valores laboratoriais com os seguintes desvios na visita de triagem ou no dia -1, o teste pode ser repetido a critério do investigador se for anormal: Qualquer resultado positivo na triagem para antígeno de superfície da hepatite B sérico, anticorpo da hepatite C e vírus da imunodeficiência humana; ALT > 1,5 vezes (Limite superior do normal [LSN]); AST >1,5 vezes LSN; Creatinina > 1,5 mg/dL; WBC < limite inferior do normal (LLN); Hemoglobina < 12 g/dL em homens ou < 11 g/dL em mulheres; Contagem de plaquetas ≤ LIN; tempo de tromboplastina parcial ativada > LSN e tempo de protrombina > LSN; relação albumina/creatinina urinária > 11 mg/μmol.
12. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso e qualquer anormalidade clinicamente importante no ECG de 12 derivações, conforme considerado pelo investigador, que possa interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc (QTcF > 450 ms), incluindo ST anormal - Morfologia da onda T, particularmente na derivação primária definida pelo protocolo ou hipertrofia ventricular esquerda, o teste pode ser repetido a critério do investigador se for anormal.
13. Homens que não estão dispostos a usar um método aceitável de controle de natalidade durante todo o período do estudo. Métodos aceitáveis ​​de prevenção da gravidez são abstinência verdadeira ou uso em conjunto com sua parceira/cônjuge, pílulas anticoncepcionais, injeções, implantes, adesivos ou dispositivos intrauterinos em combinação com um método de barreira. Um método de barreira não é necessário se a parceira for esterilizada.
14. História conhecida ou suspeita de abuso de drogas pelo Investigador. 15, Fumantes com > 10 cigarros/dia e incapazes de cumprir a restrição de nicotina durante o estudo.

16. Histórico de abuso de álcool ou ingestão excessiva de álcool conforme julgado pelo Investigador.

17. Triagem positiva para drogas de abuso na visita de triagem ou admissão no local do estudo.

18. Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos contendo cafeína (por exemplo, café, chá, chocolate), conforme julgado pelo Investigador.

19. Uso de medicamentos com propriedades indutoras de enzimas do citocromo 450, como a erva de São João, dentro de 3 semanas antes da primeira administração do medicamento experimental (PIM).

20. Terapia com agonista do receptor de peptídeo 1 semelhante a insulina ou glucagon durante os últimos 3 meses antes da randomização.

21. Terapia antiplaquetária, exceto aspirina em dose baixa ≤ 100 mg/dia, dentro de 1 mês antes da randomização.

22. Mipomersen ou lomitapida 12 meses antes da randomização. 23. Tratamento de inibição da proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 dentro de 6 meses antes da randomização.

24. Uso de quaisquer remédios fitoterápicos, megadoses de vitaminas (ingestão de 20 a 600 vezes a dose diária recomendada) e minerais durante as 2 semanas anteriores à primeira administração de IMP ou 5 meias-vidas, o que for mais longo.

25. Administração anterior de AZD8233/AZD6615. 26. Recebeu outra nova entidade química dentro de 30 dias desde o último acompanhamento até a primeira administração do IMP deste estudo ou 5 meias-vidas desde a última dose até a primeira administração do IMP, o que for mais longo.

27. Doação de plasma dentro de 1 mês da Visita de Triagem ou qualquer doação de sangue/perda de sangue > 500 mL durante os 3 meses anteriores à Visita de Triagem.

28. Histórico de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em andamento, conforme julgado pelo investigador ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao AZD8233.

29. Envolvimento de qualquer funcionário da Astra Zeneca ou do local de estudo ou seus parentes próximos.

30. Sujeitos que não podem se comunicar de forma confiável com o Investigador. 31. Sujeitos vulneráveis, por exemplo, mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, curatela ou internados em uma instituição por ordem governamental ou judicial.

32. Qualquer doença clinicamente importante, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração de IMP. Histórico ou evidência de qualquer outro distúrbio clinicamente significativo (por exemplo, comprometimento cognitivo), condição ou doença diferente das descritas acima que, na opinião do investigador ou do médico da AstraZeneca, se consultado, pode comprometer a capacidade do sujeito de fornecer informação por escrito consentimento, representaria um risco para a segurança do participante ou interferiria na avaliação, nos procedimentos ou na conclusão do estudo.

33. É provável que o sujeito não esteja disponível para concluir todas as visitas ou procedimentos de estudo exigidos pelo protocolo, de acordo com o conhecimento do sujeito e do investigador.

34. Transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos em até 120 dias da data da coleta da amostra genética.