Per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di AZD8233 dopo la somministrazione di dosi multiple in soggetti con dislipidemia

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Deve essere disposto e in grado di rispettare tutte le procedure di studio richieste.
3. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 65 anni alla firma del consenso informato.

4. Le femmine non devono essere gravide e devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo alla Visita di Screening e al momento del ricovero presso l'Unità Clinica, non devono essere in allattamento; o deve essere potenzialmente non fertile, confermato alla visita di screening soddisfacendo uno dei seguenti criteri:

   • Postmenopausa definita come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa.
   • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
5. Avere vene idonee per l'incannulamento o la venipuntura ripetuta.
6. Avere un indice di massa corporea compreso tra 25 e 40 kg/m2.
7. Avere un colesterolo LDL (lipoproteine ​​a bassa densità) > 70 ma <190 mg/dL (4,9 mmol/L).
8. Velocità di filtrazione glomerulare calcolata > 60 ml/min in base alla velocità di filtrazione glomerulare stimata utilizzando le equazioni epidemiologiche della malattia renale cronica.
9. I soggetti devono ricevere una terapia con statine di intensità moderata o alta come definito dalle linee guida dell'American College of Cardiology/American Heart Association sulla gestione del colesterolo nel sangue
10. I soggetti devono assumere farmaci stabili per un certo periodo di tempo prima della randomizzazione.
11. Fornitura di consenso informato firmato, scritto e datato per la ricerca genetica obbligatoria e facoltativa. Tutti i soggetti nello studio, ad eccezione dei volontari sani, devono acconsentire alla componente genetica obbligatoria dello studio e firmare il modulo di consenso per lo studio principale.
12. Se una popolazione di volontari sani è inclusa dall'SRC, quindi vagliare i criteri di ammissibilità e le restrizioni dello studio per la popolazione di volontari sani.

Criteri di esclusione:

1. Storia o presenza di malattie gastrointestinali, epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
2. Qualsiasi malattia incontrollata o grave, o qualsiasi condizione medica (importante infezione attiva nota o grave disfunzione ematologica, renale, metabolica, gastrointestinale o endocrina) o chirurgica che, a parere dello Sperimentatore, possa interferire con la partecipazione allo studio clinico e/ o mettere il partecipante a rischio significativo.
3. Discrasie ematiche con aumentato rischio di sanguinamento incluse porpora trombocitopenica idiopatica e porpora trombotica trombocitopenica o sintomi di aumentato rischio di sanguinamento (sanguinamento frequente delle gengive o epistassi).
4. Storia di sanguinamento maggiore o diatesi emorragica ad alto rischio.
5. Soggetti di età ≥ 20 anni con un rischio elevato a 10 anni di malattie cardiache o ictus calcolato utilizzando lo stimatore del rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD).
6. Tumori maligni (eccetto tumori cutanei non melanoma, carcinoma cervicale in situ, carcinoma duttale mammario in situ o carcinoma prostatico in stadio 1) negli ultimi 10 anni.
7. Destinatario di qualsiasi trapianto di organi importanti, ad esempio polmone, fegato, cuore, midollo osseo, rene.
8. LDL o aferesi del plasma entro 12 mesi prima della randomizzazione.
9. Ipertensione non controllata definita come SBP in posizione supina >160 mmHg o DBP >90 mmHg.
10. Frequenza cardiaca dopo 10 minuti di riposo supino <50 o >100 bpm.
11. Qualsiasi valore di laboratorio con le seguenti deviazioni alla visita di screening o al giorno -1, il test può essere ripetuto a discrezione dello sperimentatore se anormale: qualsiasi risultato positivo allo screening per l'antigene di superficie dell'epatite B sierico, l'anticorpo dell'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana; ALT > 1,5 volte (limite superiore della norma [ULN]); AST >1,5 volte l'ULN; Creatinina > 1,5 mg/dL; WBC < limite inferiore della norma (LLN); Emoglobina < 12 g/dL negli uomini o < 11 g/dL nelle donne; Conta piastrinica ≤ LLN; tempo di tromboplastina parziale attivata > ULN e tempo di protrombina > ULN; rapporto albumina/creatinina urinaria > 11 mg/μmol.
12. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo e qualsiasi anomalia clinicamente importante nell'ECG a 12 derivazioni come considerata dallo sperimentatore che potrebbe interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc (QTcF > 450 ms), incluso ST anormale - Morfologia dell'onda T, in particolare nel protocollo definito derivazione primaria o ipertrofia ventricolare sinistra, il test può essere ripetuto a discrezione dello sperimentatore se anormale.
13. Maschi che non sono disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile durante l'intero periodo di studio. Metodi accettabili per prevenire la gravidanza sono la vera astinenza o l'uso insieme, con la propria compagna/coniuge, di pillole anticoncezionali, iniezioni, impianti, cerotti o dispositivi intrauterini in combinazione con un metodo di barriera. Un metodo di barriera non è necessario se la partner femminile è sterilizzata.
14. Storia nota o sospetta di abuso di droghe da parte dell'investigatore. 15, Fumatori con > 10 sigarette/giorno e incapaci di rispettare la restrizione alla nicotina durante lo studio.

16. Storia di abuso di alcol o assunzione eccessiva di alcol come giudicato dall'investigatore.

17. Screening positivo per droghe d'abuso alla Visita di Screening o al ricovero presso la sede dello studio.

18. Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina (ad es. caffè, tè, cioccolata) a giudizio dello sperimentatore.

19. Uso di farmaci con proprietà di induzione dell'enzima citocromo 450 come l'erba di San Giovanni nelle 3 settimane precedenti la prima somministrazione del medicinale sperimentale (IMP).

20. Terapia con insulina o agonista del recettore del peptide 1 simile al glucagone durante gli ultimi 3 mesi prima della randomizzazione.

21. Terapia antipiastrinica, diversa dall'aspirina a basso dosaggio ≤ 100 mg/die, entro 1 mese prima della randomizzazione.

22. Mipomersen o lomitapide nei 12 mesi precedenti la randomizzazione. 23. Trattamento di inibizione della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 entro 6 mesi prima della randomizzazione.

24. Uso di qualsiasi rimedio a base di erbe, vitamine megadose (assunzione da 20 a 600 volte la dose giornaliera raccomandata) e minerali durante le 2 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP o 5 emivite, qualunque sia il più lungo.

25. Precedente somministrazione di AZD8233/AZD6615. 26. Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica entro 30 giorni dall'ultimo follow-up alla prima somministrazione dell'IMP di questo studio o 5 emivite dall'ultima dose alla prima somministrazione di IMP, a seconda di quale sia la più lunga.

27. Donazione di plasma entro 1 mese dalla visita di screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue > 500 ml durante i 3 mesi precedenti la visita di screening.

28. Storia di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, come giudicato dallo sperimentatore o storia di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD8233.

29. Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di Astra Zeneca o del sito di studio o dei loro parenti stretti.

30. Soggetti che non possono comunicare in modo affidabile con lo Sperimentatore. 31. Soggetti vulnerabili, ad esempio detenuti, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o affidati a un istituto per ordine governativo o giuridico.

32. Qualsiasi malattia clinicamente importante, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione di IMP. Anamnesi o evidenza di qualsiasi altro disturbo clinicamente significativo (ad es., deterioramento cognitivo), condizione o malattia diversa da quelle descritte sopra che, a parere dello sperimentatore o del medico di AstraZeneca, se consultato, può compromettere la capacità del soggetto di fornire informazioni scritte consenso, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza dei soggetti o interferirebbe con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.

33. Soggetto che probabilmente non sarà disponibile a completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, al meglio delle conoscenze del soggetto e dello sperimentatore.

34. Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla data della raccolta del campione genetico.