Оценить безопасность, переносимость, фармакокинетику и фармакодинамику AZD8233 после многократного введения у субъектов с дислипидемией

Критерии включения:

1. Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия перед проведением каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Должен быть готов и способен соблюдать все необходимые процедуры обучения.
3. Субъекты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 65 лет на момент подписания информированного согласия.

4. Женщины не должны быть беременными и иметь отрицательный результат теста мочи на беременность во время скринингового визита и при поступлении в клиническое отделение, не должны быть в период лактации; или должны иметь недетородный потенциал, подтвержденный во время скринингового визита, при выполнении одного из следующих критериев:

   • Постменопауза определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.
   • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
5. Иметь подходящие вены для катетеризации или повторной венепункции.
6. Иметь индекс массы тела от 25 до 40 кг/м2.
7. Иметь уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) > 70, но <190 мг/дл (4,9 ммоль/л).
8. Рассчитанная скорость клубочковой фильтрации > 60 мл/мин по расчетной скорости клубочковой фильтрации с использованием уравнений эпидемиологии хронического заболевания почек.
9. Субъекты должны получать терапию статинами средней или высокой интенсивности в соответствии с рекомендациями Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по контролю уровня холестерина в крови.
10. Субъекты должны принимать стабильное лекарство в течение определенного периода времени до рандомизации.
11. Предоставление подписанного, письменного и датированного информированного согласия на обязательное и факультативное генетическое исследование. Все участники исследования, кроме здоровых добровольцев, должны дать согласие на обязательный генетический компонент исследования и подписать форму согласия на основное исследование.
12. Если здоровая популяция добровольцев включена в SRC, проверьте критерии приемлемости и ограничения исследования для здоровой популяции добровольцев.

Критерий исключения:

1. История или наличие желудочно-кишечных, печеночных или почечных заболеваний или любого другого состояния, которое, как известно, влияет на абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение лекарств.
2. Любое неконтролируемое или серьезное заболевание, или любое медицинское состояние (известная серьезная активная инфекция или серьезная гематологическая, почечная, метаболическая, желудочно-кишечная или эндокринная дисфункция) или хирургическое состояние, которое, по мнению исследователя, может либо помешать участию в клиническом исследовании, либо/ или подвергнуть участника значительному риску.
3. Дискразии крови с повышенным риском кровотечения, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, или симптомы повышенного риска кровотечения (частые кровоточивость десен или носовые кровотечения).
4. В анамнезе большие кровотечения или высокий риск геморрагического диатеза.
5. Субъекты в возрасте ≥ 20 лет с высоким 10-летним риском сердечно-сосудистых заболеваний или инсульта, рассчитанным с использованием Оценщика риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ASCVD).
6. Злокачественные новообразования (за исключением немеланомного рака кожи, карциномы шейки матки in situ, карциномы протоков молочной железы in situ или карциномы предстательной железы 1 стадии) в течение последних 10 лет.
7. Реципиент любого крупного трансплантата органа, например легкого, печени, сердца, костного мозга, почки.
8. ЛПНП или аферез плазмы в течение 12 месяцев до рандомизации.
9. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как САД в положении лежа >160 мм рт.ст. или ДАД >90 мм рт.ст.
10. ЧСС после 10 минут отдыха на спине <50 или >100 ударов в минуту.
11. Любые лабораторные показатели со следующими отклонениями во время скринингового визита или в день -1, тест может быть повторен по усмотрению исследователя в случае отклонений от нормы: любой положительный результат скрининга на сывороточный поверхностный антиген гепатита В, антитела гепатита С и вирус иммунодефицита человека; АЛТ > 1,5 раза (верхняя граница нормы [ВГН]); АСТ >1,5 раза выше ВГН; креатинин > 1,5 мг/дл; WBC < нижней границы нормы (LLN); Гемоглобин < 12 г/дл у мужчин или < 11 г/дл у женщин; Количество тромбоцитов ≤ НГН; активированное частичное тромбопластиновое время > ВГН и протромбиновое время > ВГН; отношение альбумина к креатинину в моче > 11 мг/мкмоль.
12. Любые клинически важные аномалии ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое и любые клинически значимые аномалии на ЭКГ в 12 отведениях, которые, по мнению исследователя, могут мешать интерпретации интервала QTc (QTcF > 450 мс), включая аномальный сегмент ST. - Морфология зубца T, особенно в протоколе, определяемом первичным отведением или гипертрофией левого желудочка, тест может быть повторен по усмотрению исследователя, если он ненормальный.
13. Мужчины, которые не желают использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью в течение всего периода исследования. Приемлемыми методами предохранения от беременности являются истинное воздержание или использование совместно с партнершей/супругом противозачаточных таблеток, инъекций, имплантатов, пластырей или внутриматочных спиралей в сочетании с барьерным методом. Барьерный метод не нужен, если партнерша стерилизована.
14. Известная или предполагаемая история злоупотребления наркотиками следователем. 15. Курильщики, выкуривающие > 10 сигарет в день и не способные соблюдать ограничения на никотин во время исследования.

16. Злоупотребление алкоголем или чрезмерное употребление алкоголя в анамнезе по оценке следователя.

17. Положительный результат скрининга на наркотики при скрининговом посещении или при поступлении в исследовательский центр.

18. Чрезмерное употребление кофеинсодержащих напитков или пищи (например, кофе, чая, шоколада) по оценке исследователя.

19. Использование препаратов со свойствами, индуцирующими фермент цитохрома 450, таких как зверобой продырявленный, в течение 3 недель до первого введения исследуемого лекарственного средства (ИЛП).

20. Терапия агонистами рецепторов инсулина или глюкагоноподобного пептида 1 в течение последних 3 месяцев до рандомизации.

21. Антитромбоцитарная терапия, кроме низкой дозы аспирина ≤ 100 мг/сут, в течение 1 месяца до рандомизации.

22. Мипомерсен или ломитапид в течение 12 месяцев до рандомизации. 23. Ингибирование пропротеинконвертазы субтилизина/кексина типа 9 в течение 6 месяцев до рандомизации.

24. Использование любых растительных лекарственных средств, мегадозы витаминов (прием в 20-600 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу) и минералов в течение 2 недель до первого введения ИМФ или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше.

25. Предыдущее введение AZD8233/AZD6615. 26. Получили еще одно новое химическое соединение в течение 30 дней после последнего последующего наблюдения до первого введения ИЛП в этом исследовании или 5 периодов полураспада от последней дозы до первого введения ИЛП, в зависимости от того, что дольше.

27. Сдача плазмы в течение 1 месяца после скринингового визита или любая сдача крови/кровопотеря > 500 мл в течение 3 месяцев до скринингового визита.

28. Тяжелая аллергия/гиперчувствительность в анамнезе или постоянная клинически значимая аллергия/гиперчувствительность, по оценке исследователя, или гиперчувствительность в анамнезе к препаратам с аналогичной химической структурой или классом AZD8233.

29. Участие любого сотрудника Astra Zeneca или исследовательского центра или их близких родственников.

30. Субъекты, которые не могут надежно общаться со следователем. 31. Уязвимые субъекты, например, содержащиеся под стражей, находящиеся под защитой взрослых под опекой, попечительством или помещенные в учреждение по распоряжению правительства или суда.

32. Любое клинически значимое заболевание, медицинская/хирургическая процедура или травма в течение 4 недель после первого введения ИМФ. История или признаки любого другого клинически значимого расстройства (например, когнитивного расстройства), состояния или заболевания, кроме перечисленных выше, которые, по мнению исследователя или врача AstraZeneca, при консультации могут поставить под угрозу способность субъекта давать письменные информированные сведения. согласие, может создать риск для безопасности субъекта или помешать оценке, процедурам или завершению исследования.

33. Насколько известно субъекту и исследователю, субъект, вероятно, не сможет выполнить все требуемые протоколом учебные визиты или процедуры.

34. Переливание цельной крови, не обедненной лейкоцитами, в течение 120 дней с даты сбора генетического образца.