评估 AZD8233 在血脂异常受试者中多次给药后的安全性、耐受性、药代动力学和药效学

纳入标准：

1. 在任何研究特定程序之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。
2. 必须愿意并能够遵守所有必需的学习程序。
3. 签署知情同意书时年龄在 18 至 65 岁之间的男性或女性受试者。

4. 女性不得怀孕，并且在筛查访问和进入临床单位时尿妊娠试验必须呈阴性，不得哺乳；或必须具有非生育潜力，在筛选访问时通过满足以下标准之一得到确认：

   • 绝经后定义为 12 个月没有月经且没有其他医疗原因。
   • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件。
5. 有适合插管或反复静脉穿刺的静脉。
6. 体重指数在 25 到 40 kg/m2 之间。
7. 低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇 > 70 但 <190 mg/dL (4.9 mmol/L)。
8. 使用慢性肾病流行病学方程估算肾小球滤过率，计算出肾小球滤过率 > 60 mL/min。
9. 受试者应接受美国心脏病学会/美国心脏协会血液胆固醇管理指南所定义的中度或高强度他汀类药物治疗
10. 在随机化之前，受试者应该在一段时间内接受稳定的药物治疗。
11. 为强制性和可选的基因研究提供签署、书面和注明日期的知情同意书。 研究中的所有受试者，除健康志愿者外，都需要同意研究的强制性遗传部分，并签署主要研究的同意书。
12. 如果 SRC 包括健康的志愿者人群，则筛选健康志愿者人群的资格标准和研究限制。

排除标准：

1. 胃肠道、肝脏或肾脏疾病或任何其他已知会干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病的病史或存在。
2. 研究者认为可能会干扰参与临床研究和/或使参与者面临重大风险。
3. 出血风险增加的血液恶液质包括特发性血小板减少性紫癜和血栓性血小板减少性紫癜或出血风险增加的症状（牙龈或鼻出血频繁出血）。
4. 大出血史或高出血风险素质。
5. 使用动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 风险评估器计算得出的 20 岁及以上 10 年心脏病或中风风险较高的受试者。
6. 在过去 10 年内患有恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌或 1 期前列腺癌除外）。
7. 任何主要器官移植的接受者，例如肺、肝、心脏、骨髓、肾。
8. 随机分组前 12 个月内的 LDL 或血浆单采术。
9. 未控制的高血压定义为仰卧位 SBP >160 mmHg 或 DBP >90 mmHg。
10. 仰卧休息 10 分钟后的心率 <50 或 >100 bpm。
11. 任何在筛选访视或第 -1 天出现以下偏差的实验室值，如果异常，研究者可酌情重复测试：血清乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体和人类免疫缺陷病毒筛查的任何阳性结果； ALT > 1.5 倍（正常上限[ULN]）； AST >1.5 倍 ULN；肌酐 > 1.5 毫克/分升； WBC < 正常下限 (LLN)；男性血红蛋白 < 12 g/dL 或女性 < 11 g/dL；血小板计数≤LLN；活化部分凝血活酶时间 > ULN 和凝血酶原时间 > ULN；尿白蛋白肌酐比值 > 11 mg/μmol。
12. 研究者认为静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常以及 12 导联心电图的任何临床重要异常可能会干扰 QTc 间期（QTcF > 450 毫秒）变化的解释，包括异常 ST -T 波形态，特别是在协议定义的原发性导线或左心室肥大中，如果异常，可以根据研究者的判断重复测试。
13. 在整个研究期间不愿使用可接受的节育方法的男性。 可接受的预防怀孕方法是真正的禁欲或与其女性伴侣/配偶一起使用避孕药、注射剂、植入物、贴片或宫内节育器并结合屏障方法。 如果女性伴侣已绝育，则不需要屏障方法。
14. 调查员已知或怀疑有药物滥用史。 15，每天吸烟 > 10 支香烟且在研究期间无法遵守尼古丁限制的吸烟者。

16. 调查员判断有酗酒史或过量饮酒史。

17. 在筛选访视或进入研究地点时对滥用药物进行阳性筛选。

18. 根据研究者的判断，过量摄入含咖啡因的饮料或食物（例如，咖啡、茶、巧克力）。

19. 在首次给予试验性医药产品 (IMP) 前 3 周内使用具有细胞色素 450 酶诱导特性的药物，例如圣约翰草。

20. 在随机分组前的最后 3 个月内接受胰岛素或胰高血糖素样肽 1 受体激动剂治疗。

21. 抗血小板治疗，除了低剂量阿司匹林 ≤ 100 mg/天，随机化前 1 个月内。

22. Mipomersen 或 lomitapide 在随机分组前 12 个月内。 23. 随机分组前 6 个月内进行过前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型抑制治疗。

24. 在首次服用 IMP 前 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准）期间使用任何草药、大剂量维生素（摄入每日推荐剂量的 20 至 600 倍）和矿物质。

25. 先前给予 AZD8233/AZD6615。 26. 在本研究的首次施用 IMP 的最后一次随访后 30 天内或从最后一次给药到首次施用 IMP 的 5 个半衰期内收到另一种新的化学实体，以最长者为准。

27. 筛选访问后 1 个月内的血浆捐献或筛选访问前 3 个月内的任何献血/失血 > 500 mL。

28.严重过敏/超敏反应史或正在进行的临床重要过敏/超敏反应，由研究者判断或对与 AZD8233 具有相似化学结构或类别的药物过敏史。

29. 任何 Astra Zeneca 或研究中心员工或其近亲的参与。

30. 无法与调查员可靠沟通的受试者。 31. 易受伤害的主体，例如，被拘留、受监护、受托保护的成年人，或根据政府或司法命令被送往某个机构。

32. 首次服用 IMP 后 4 周内出现任何临床上重要的疾病、医疗/外科手术或外伤。 任何其他具有临床意义的障碍（例如，认知障碍）、病症或疾病的病史或证据，除上述之外，研究者或阿斯利康医生认为，如果咨询，可能会损害受试者提供书面知情的能力同意，会对受试者安全构成风险，或干扰研究评估、程序或完成。

33. 据受试者和研究者所知，受试者可能无法完成所有协议要求的研究访问或程序。

34. 在基因样本采集之日起 120 天内进行非白细胞去除全血输注。