Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von AZD8233 nach Verabreichung mehrerer Dosen bei Patienten mit Dyslipidämie

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Muss bereit und in der Lage sein, alle erforderlichen Studienverfahren einzuhalten.
3. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis 65 Jahren bei Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

4. Frauen dürfen nicht schwanger sein und müssen beim Screening-Besuch und bei der Aufnahme in die klinische Abteilung einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben, dürfen nicht stillen; oder muss nicht gebärfähig sein, was beim Screening-Besuch bestätigt wird, indem eines der folgenden Kriterien erfüllt wird:

   • Postmenopausal definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache.
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.
5. Geeignete Venen für die Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion haben.
6. Haben Sie einen Body-Mass-Index zwischen 25 und 40 kg/m2.
7. Haben Sie ein Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin > 70, aber < 190 mg/dL (4,9 mmol/L).
8. Berechnete glomeruläre Filtrationsrate > 60 ml/min durch geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter Verwendung von Gleichungen zur Epidemiologie chronischer Nierenerkrankungen.
9. Die Probanden sollten gemäß der Richtlinie des American College of Cardiology/der American Heart Association zum Cholesterinmanagement im Blut eine mittel- oder hochintensive Statintherapie erhalten
10. Die Probanden sollten vor der Randomisierung für einen bestimmten Zeitraum eine stabile Medikation erhalten.
11. Bereitstellung einer unterzeichneten, schriftlichen und datierten Einverständniserklärung für obligatorische und optionale genetische Forschung. Alle Probanden in der Studie, mit Ausnahme von gesunden Freiwilligen, müssen der obligatorischen genetischen Komponente der Studie zustimmen und die Einverständniserklärung für die Hauptstudie unterschreiben.
12. Wenn eine gesunde Freiwilligenpopulation vom SRC eingeschlossen wird, dann Screenen Sie nach Eignungskriterien und Studienbeschränkungen für gesunde Freiwilligenpopulation.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Magen-Darm-, Leber- oder Nierenerkrankungen oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
2. Jede unkontrollierte oder schwere Krankheit oder medizinische (bekannte schwere aktive Infektion oder schwere hämatologische, renale, metabolische, gastrointestinale oder endokrine Dysfunktion) oder chirurgische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes entweder die Teilnahme an der klinischen Studie beeinträchtigen und/ oder den Teilnehmer einem erheblichen Risiko aussetzen.
3. Blutdyskrasie mit erhöhtem Blutungsrisiko, einschließlich idiopathischer thrombozytopenischer Purpura und thrombotischer thrombozytopenischer Purpura oder Symptome eines erhöhten Blutungsrisikos (häufiges Zahnfleischbluten oder Nasenbluten).
4. Vorgeschichte schwerer Blutungen oder Diathesen mit hohem Blutungsrisiko.
5. Patienten im Alter von ≥ 20 Jahren mit einem hohen 10-Jahres-Risiko für Herzerkrankungen oder Schlaganfall, berechnet mit dem Risikoschätzer für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen (ASCVD).
6. Malignität (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, Zervix-In-situ-Karzinom, Brust-Duktus-Karzinom in-situ oder Prostatakarzinom im Stadium 1) innerhalb der letzten 10 Jahre.
7. Empfänger einer größeren Organtransplantation, z. B. Lunge, Leber, Herz, Knochenmark, Niere.
8. LDL- oder Plasma-Apherese innerhalb von 12 Monaten vor Randomisierung.
9. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als SBP >160 mmHg oder DBP >90 mmHg in Rückenlage.
10. Herzfrequenz nach 10 Minuten Rückenlage < 50 oder > 100 bpm.
11. Alle Laborwerte mit den folgenden Abweichungen beim Screening-Besuch oder am Tag -1, Test können nach Ermessen des Prüfarztes wiederholt werden, wenn sie auffällig sind: Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Antikörper und humanes Immunschwächevirus; ALT > 1,5 mal (Obergrenze des Normalwerts [ULN]); AST >1,5 mal ULN; Kreatinin > 1,5 mg/dl; WBC < untere Grenze des Normalwerts (LLN); Hämoglobin < 12 g/dl bei Männern oder < 11 g/dl bei Frauen; Thrombozytenzahl ≤ LLN; aktivierte partielle Thromboplastinzeit > ULN und Prothrombinzeit > ULN; Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin > 11 mg/μmol.
12. Jegliche klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs und alle klinisch bedeutsamen Anomalien im 12-Kanal-EKG, wie vom Prüfarzt beurteilt, die die Interpretation von Änderungen des QTc-Intervalls (QTcF > 450 ms) beeinträchtigen könnten, einschließlich anormaler ST - T-Wellen-Morphologie, insbesondere in der im Protokoll definierten primären Ableitung oder linksventrikulären Hypertrophie, der Test kann nach Ermessen des Prüfarztes wiederholt werden, wenn er auffällig ist.
13. Männer, die nicht bereit sind, während des gesamten Studienzeitraums eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden. Akzeptable Methoden zur Verhütung einer Schwangerschaft sind echte Abstinenz oder die gemeinsame Anwendung von Antibabypillen, Injektionen, Implantaten, Pflastern oder Intrauterinpessaren in Kombination mit einer Barrieremethode. Eine Barrieremethode ist nicht erforderlich, wenn die Partnerin sterilisiert ist.
14. Bekannte oder vermutete Vorgeschichte von Drogenmissbrauch durch den Ermittler. 15, Raucher mit > 10 Zigaretten/Tag und nicht in der Lage, die Nikotinbeschränkung während der Studie einzuhalten.

16. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum, wie vom Ermittler beurteilt.

17. Positives Screening auf Missbrauchsdrogen beim Screening-Besuch oder bei der Aufnahme in das Studienzentrum.

18. Übermäßiger Konsum von koffeinhaltigen Getränken oder Speisen (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade) nach Einschätzung des Ermittlers.

19. Verwendung von Arzneimitteln mit Cytochrom-450-Enzym-induzierenden Eigenschaften wie Johanniskraut innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats (IMP).

20. Insulin- oder Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonist-Therapie während der letzten 3 Monate vor der Randomisierung.

21. Thrombozytenaggregationshemmer, außer niedrig dosiertem Aspirin ≤ 100 mg/Tag, innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung.

22. Mipomersen oder Lomitapid innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung. 23. Proproteinkonvertase-Subtilisin/Kexin-Typ-9-Inhibitionsbehandlung innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.

24. Verwendung von pflanzlichen Heilmitteln, Megadosis-Vitaminen (Einnahme des 20- bis 600-fachen der empfohlenen Tagesdosis) und Mineralstoffen während der 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

25. Frühere Verabreichung von AZD8233/AZD6615. 26. Erhalt einer weiteren neuen chemischen Substanz innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Nachuntersuchung bis zur ersten Verabreichung des IMP dieser Studie oder 5 Halbwertszeiten von der letzten Dosis bis zur ersten Verabreichung von IMP, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

27. Plasmaspende innerhalb von 1 Monat nach dem Screening-Besuch oder jede Blutspende/Blutverlust > 500 ml während der 3 Monate vor dem Screening-Besuch.

28. Vorgeschichte einer schweren Allergie/Überempfindlichkeit oder anhaltende klinisch bedeutsame Allergie/Überempfindlichkeit, wie vom Ermittler beurteilt, oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD8233.

29. Beteiligung von Mitarbeitern von Astra Zeneca oder des Studienzentrums oder deren nahen Verwandten.

30. Subjekte, die nicht zuverlässig mit dem Ermittler kommunizieren können. 31. Gefährdete Subjekte, z. B. in Haft gehaltene, geschützte Erwachsene unter Vormundschaft, Treuhänderschaft oder auf behördliche oder gerichtliche Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen.

32. Jede klinisch bedeutsame Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von IMP. Anamnese oder Nachweis einer anderen klinisch signifikanten Störung (z. B. kognitive Beeinträchtigung), eines anderen Zustands oder einer anderen Krankheit als den oben beschriebenen, die nach Meinung des Prüfarztes oder des AstraZeneca-Arztes, falls er konsultiert wird, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, schriftliche Informationen zu geben Zustimmung, ein Risiko für die Sicherheit der Probanden darstellen oder die Auswertung, die Verfahren oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen würden.

33. Der Proband ist nach bestem Wissen des Probanden und des Ermittlers wahrscheinlich nicht verfügbar, um alle im Protokoll erforderlichen Studienbesuche oder Verfahren abzuschließen.

34. Nicht leukozytendepletierte Vollbluttransfusion innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der genetischen Probe.