Om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van AZD8233 te beoordelen na toediening van meerdere doses bij proefpersonen met dyslipidemie

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle vereiste studieprocedures.
3. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18 tot 65 jaar bij ondertekening van geïnformeerde toestemming.

4. Vrouwtjes mogen niet zwanger zijn en moeten een negatieve urinezwangerschapstest hebben tijdens het screeningsbezoek en bij opname in de klinische afdeling, ze mogen geen borstvoeding geven; of moet niet vruchtbaar zijn, bevestigd tijdens het screeningsbezoek door aan een van de volgende criteria te voldoen:

   • Postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak.
   • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.
5. Zorg voor geschikte aders voor canulatie of herhaalde venapunctie.
6. Een body mass index tussen 25 en 40 kg/m2 hebben.
7. Een LDL-cholesterol (low-density lipoprotein) > 70 maar < 190 mg/dl (4,9 mmol/l) hebben.
8. Berekende glomerulaire filtratiesnelheid > 60 ml/min door geschatte glomerulaire filtratiesnelheid met behulp van epidemiologische vergelijkingen voor chronische nierziekte.
9. Proefpersonen moeten statinetherapie met matige of hoge intensiteit krijgen, zoals gedefinieerd door de richtlijn van het American College of Cardiology/American Heart Association over cholesterolbeheer in het bloed
10. Proefpersonen moeten gedurende een bepaalde periode voorafgaand aan randomisatie stabiele medicatie krijgen.
11. Verstrekking van ondertekende, schriftelijke en gedateerde geïnformeerde toestemming voor verplicht en optioneel genetisch onderzoek. Alle proefpersonen in het onderzoek, behalve gezonde vrijwilligers, moeten instemmen met de verplichte genetische component van het onderzoek en het toestemmingsformulier voor het hoofdonderzoek ondertekenen.
12. Als een gezonde vrijwilligerspopulatie wordt opgenomen door de SRC, screen dan op geschiktheidscriteria en studiebeperkingen voor gezonde vrijwilligerspopulatie.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale, lever- of nieraandoeningen of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
2. Elke ongecontroleerde of ernstige ziekte, of elke medische (bekende ernstige actieve infectie of ernstige hematologische, nier-, metabole, gastro-intestinale of endocriene disfunctie) of chirurgische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan de klinische studie kan verstoren en/of of de deelnemer een aanzienlijk risico lopen.
3. Bloeddyscrasieën met een verhoogd risico op bloedingen, waaronder idiopathische trombocytopenische purpura en trombotische trombocytopenische purpura of symptomen van een verhoogd risico op bloedingen (vaak bloedend tandvlees of neusbloedingen).
4. Geschiedenis van een ernstige bloeding of een hoog risico op bloedingsdiathese.
5. Proefpersonen ≥ 20 jaar met een hoog 10-jaarsrisico op hartziekte of beroerte zoals berekend met behulp van de risicoschatter voor atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (ASCVD).
6. Maligniteit (behalve niet-melanome huidkanker, cervicaal in-situ carcinoom, ductaal carcinoom in situ van de borst of stadium 1 prostaatcarcinoom) in de afgelopen 10 jaar.
7. Ontvanger van een belangrijke orgaantransplantatie, bijv. Long, lever, hart, beenmerg, nier.
8. LDL- of plasma-aferese binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie.
9. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als liggende SBP >160 mmHg of DBP >90 mmHg.
10. Hartslag na 10 minuten rugligging <50 of >100 bpm.
11. Alle laboratoriumwaarden met de volgende afwijkingen bij het screeningsbezoek of de test op dag -1 kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden herhaald indien abnormaal: elk positief resultaat bij screening op serum hepatitis B-oppervlakte-antigeen, hepatitis C-antilichaam en humaan immunodeficiëntievirus; ALAT > 1,5 keer (bovengrens van normaal [ULN]); ASAT >1,5 keer ULN; Creatinine > 1,5 mg/dL; WBC < ondergrens van normaal (LLN); Hemoglobine < 12 g/dl bij mannen of < 11 g/dl bij vrouwen; Aantal bloedplaatjes ≤ LLN; geactiveerde partiële tromboplastinetijd > ULN en protrombinetijd > ULN; albumine-tot-creatinine-ratio in de urine > 11 mg/μmol.
12. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG en alle klinisch belangrijke afwijkingen in het 12-afleidingen ECG zoals beoordeeld door de onderzoeker die de interpretatie van veranderingen in het QTc-interval (QTcF > 450 ms) kunnen verstoren, waaronder abnormale ST -T-golfmorfologie, met name in het protocol gedefinieerde primaire lead of linkerventrikelhypertrofie, test kan naar goeddunken van de onderzoeker worden herhaald als deze abnormaal is.
13. Mannen die niet bereid zijn gedurende de gehele onderzoeksperiode een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken. Aanvaardbare methoden om zwangerschap te voorkomen zijn echte onthouding of gebruik samen met hun vrouwelijke partner/echtgenote, anticonceptiepillen, injecties, implantaten, pleisters of spiraaltjes in combinatie met een barrièremethode. Een barrièremethode is niet nodig als de vrouwelijke partner is gesteriliseerd.
14. Bekende of vermoedelijke geschiedenis van drugsmisbruik door de onderzoeker. 15, Rokers met > 10 sigaretten/dag en niet in staat om tijdens het onderzoek aan de nicotinebeperking te voldoen.

16. Geschiedenis van alcoholmisbruik of overmatige inname van alcohol zoals beoordeeld door de onderzoeker.

17. Positieve screening op misbruik van drugs tijdens het screeningsbezoek of toelating tot de onderzoekslocatie.

18. Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola) zoals beoordeeld door de onderzoeker.

19. Gebruik van geneesmiddelen met cytochroom 450-enzyminducerende eigenschappen, zoals sint-janskruid, binnen 3 weken vóór de eerste toediening van het geneesmiddel voor onderzoek (GMP).

20. Behandeling met insuline of glucagonachtig peptide 1-receptoragonist gedurende de laatste 3 maanden voorafgaand aan randomisatie.

21. Antibloedplaatjestherapie, anders dan een lage dosis aspirine ≤ 100 mg/dag, binnen 1 maand voorafgaand aan randomisatie.

22. Mipomersen of lomitapide binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie. 23. Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 remmingsbehandeling binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.

24. Gebruik van kruidenpreparaten, megadosis vitamines (inname van 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen gedurende de 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is.

25. Vorige toediening van AZD8233/AZD6615. 26. Een andere nieuwe chemische entiteit ontvangen binnen 30 dagen na de laatste follow-up tot de eerste toediening van het IMP van dit onderzoek of 5 halfwaardetijden vanaf de laatste dosis tot de eerste toediening van het IMP, afhankelijk van welke van de twee het langst is.

27. Plasmadonatie binnen 1 maand na het screeningsbezoek of elke bloeddonatie/bloedverlies > 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.

28. Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD8233.

29. Betrokkenheid van een medewerker van Astra Zeneca of een studielocatie of hun naaste familieleden.

30. Onderwerpen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de onderzoeker. 31. Kwetsbare proefpersonen, bijvoorbeeld in detentie gehouden, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele of opgenomen in een instelling op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel.

32. Elke klinisch belangrijke ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van IMP. Geschiedenis of bewijs van enige andere klinisch significante stoornis (bijv. cognitieve stoornis), aandoening of ziekte anders dan hierboven beschreven die, naar de mening van de onderzoeker of de arts van AstraZeneca, indien geraadpleegd, het vermogen van de proefpersoon om schriftelijk geïnformeerde informatie te geven, in gevaar kan brengen. toestemming, een risico zou vormen voor de veiligheid van de proefpersoon, of de studieevaluatie, -procedures of -afronding zou verstoren.

33. Proefpersoon is waarschijnlijk niet beschikbaar om alle in het protocol vereiste studiebezoeken of procedures af te ronden, voor zover de proefpersoon en de onderzoeker weten.

34. Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname.