Att bedöma säkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetiken och farmakodynamiken för AZD8233 efter administrering av flera doser hos patienter med dyslipidemi

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer.
2. Måste vara villig och kunna följa alla nödvändiga studieprocedurer.
3. Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern 18 till 65 år vid undertecknande av informerat samtycke.

4. Kvinnor får inte vara gravida och måste ha ett negativt uringraviditetstest vid screeningbesöket och vid inläggning på den kliniska enheten, får inte vara ammande; eller måste vara av icke-fertil ålder, bekräftad vid screeningbesöket genom att uppfylla något av följande kriterier:

   • Postmenopausal definieras som 12 månader utan mens utan annan medicinsk orsak.
   • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering.
5. Ha lämpliga vener för kanylering eller upprepad venpunktion.
6. Har ett body mass index mellan 25 och 40 kg/m2.
7. Har ett lågdensitetslipoprotein (LDL) kolesterol > 70 men <190 mg/dL (4,9 mmol/L).
8. Beräknad glomerulär filtrationshastighet > 60 ml/min genom uppskattad glomerulär filtrationshastighet med användning av epidemiologiska ekvationer för kronisk njursjukdom.
9. Försökspersoner bör få måttlig eller högintensiv statinbehandling enligt definitionen av American College of Cardiology/American Heart Associations riktlinjer för hantering av kolesterol i blodet
10. Försökspersoner bör vara på stabil medicinering under en viss tidsperiod före randomisering.
11. Tillhandahållande av undertecknat, skriftligt och daterat informerat samtycke för obligatorisk och valfri genetisk forskning. Alla försökspersoner i studien, förutom friska frivilliga, måste samtycka till den obligatoriska genetiska komponenten i studien och underteckna samtyckesformuläret för huvudstudien.
12. Om en frisk volontärpopulation inkluderas av SRC, kontrollera sedan för behörighetskriterier och studierestriktioner för frisk volontärpopulation.

Exklusions kriterier:

1. Historik eller närvaro av gastrointestinala, lever- eller njursjukdomar eller något annat tillstånd som är känt för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel.
2. Varje okontrollerad eller allvarlig sjukdom, eller någon medicinsk (känd större aktiv infektion eller större hematologisk, renal, metabolisk, gastrointestinal eller endokrina dysfunktion) eller kirurgiskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, antingen kan störa deltagandet i den kliniska studien och/ eller utsätta deltagaren för betydande risk.
3. Bloddyskrasier med ökad risk för blödning inklusive idiopatisk trombocytopen purpura och trombotisk trombocytopen purpura eller symtom på ökad risk för blödning (frekventa blödande tandkött eller näsblödningar).
4. Historik med större blödningar eller hög risk för blödningsdiates.
5. Försökspersoner ≥ 20 år med hög 10-årsrisk för hjärtsjukdom eller stroke beräknat med hjälp av riskskattaren för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom (ASCVD).
6. Malignitet (förutom icke-melanom hudcancer, livmoderhalscancer in situ, bröstcancer in situ eller prostatacancer i steg 1) under de senaste 10 åren.
7. Mottagare av någon större organtransplantation, t.ex. lunga, lever, hjärta, benmärg, njure.
8. LDL eller plasmaaferes inom 12 månader före randomisering.
9. Okontrollerad hypertoni definieras som SBP >160 mmHg eller DBP >90 mmHg.
10. Puls efter 10 minuters liggande vila <50 eller >100 slag/min.
11. Alla laboratorievärden med följande avvikelser vid screeningbesöket eller dag -1, testet kan upprepas enligt utredarens bedömning om onormalt: Eventuellt positivt resultat på screening för serumhepatit B-ytantigen, hepatit C-antikropp och humant immunbristvirus; ALT > 1,5 gånger (Övre normalgräns [ULN]); AST >1,5 gånger ULN; Kreatinin > 1,5 mg/dL; WBC < undre normalgräns (LLN); Hemoglobin < 12 g/dL hos män eller < 11 g/dL hos kvinnor; Trombocytantal ≤ LLN; aktiverad partiell tromboplastintid > ULN och protrombintid > ULN; urin albumin-till-kreatinin-förhållande > 11 mg/μmol.
12. Eventuella kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi hos vilo-EKG:t och alla kliniskt viktiga avvikelser i 12-avlednings-EKG:t enligt utredaren som kan störa tolkningen av förändringar i QTc-intervallet (QTcF > 450 ms), inklusive onormal ST -T-vågsmorfologi, särskilt i den protokolldefinierade primära elektroden eller vänsterkammarhypertrofi, kan testet upprepas efter utredarens gottfinnande om det är onormalt.
13. Män som är ovilliga att använda en acceptabel metod för preventivmedel under hela studieperioden. Acceptabla metoder för att förebygga graviditet är sann abstinens eller användning tillsammans med sin kvinnliga partner/make, p-piller, injektioner, implantat, plåster eller intrauterina enheter i kombination med en barriärmetod. En barriärmetod är inte nödvändig om den kvinnliga partnern är steriliserad.
14. Känd eller misstänkt historia av drogmissbruk av utredaren. 15, Rökare med > 10 cigaretter/dag och oförmögna att följa nikotinrestriktionen under studien.

16. Historik av alkoholmissbruk eller överdrivet intag av alkohol enligt bedömningen av utredaren.

17. Positiv screening för missbruk av droger vid screeningbesöket eller tillträde till studieplatsen.

18. Överdrivet intag av koffeinhaltiga drycker eller mat (t.ex. kaffe, te, choklad) enligt bedömningen av utredaren.

19. Användning av läkemedel med cytokrom 450 enzyminducerande egenskaper såsom johannesört inom 3 veckor före den första administreringen av prövningsläkemedlet (IMP).

20. Behandling med insulin eller glukagonliknande peptid 1-receptoragonist under de senaste 3 månaderna före randomisering.

21. Trombocytdämpande behandling, annan än lågdos aspirin ≤ 100 mg/dag, inom 1 månad före randomisering.

22. Mipomersen eller lomitapid inom 12 månader före randomisering. 23. Proprotein convertas subtilisin/kexin typ 9 hämningsbehandling inom 6 månader före randomisering.

24. Användning av naturläkemedel, megadosvitaminer (intag av 20 till 600 gånger den rekommenderade dagliga dosen) och mineraler under de 2 veckorna före den första administreringen av IMP eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre.

25. Tidigare administrering av AZD8233/AZD6615. 26. Fick ytterligare en ny kemisk enhet inom 30 dagar efter senaste uppföljning till första administrering av IMP i denna studie eller 5 halveringstider från sista dos till första administrering av IMP, beroende på vilket som är längst.

27. Plasmadonation inom 1 månad efter screeningbesöket eller någon bloddonation/blodförlust > 500 mL under de 3 månaderna före screeningbesöket.

28. Historik med allvarlig allergi/överkänslighet eller pågående kliniskt viktig allergi/överkänslighet, enligt bedömningen av utredaren eller historia av överkänslighet mot läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD8233.

29. Inblandning av någon Astra Zeneca- eller studieplatsanställd eller deras nära släktingar.

30. Försökspersoner som inte kan kommunicera tillförlitligt med utredaren. 31. Sårbara försökspersoner, t.ex. hålls fängslade, skyddade vuxna under förmyndarskap, förvaltarskap, eller som hängivits på en institution genom statlig eller juridisk order.

32. Alla kliniskt viktiga sjukdomar, medicinska/kirurgiska ingrepp eller trauma inom 4 veckor efter den första administreringen av IMP. Historik eller bevis för någon annan kliniskt signifikant störning (t.ex. kognitiv funktionsnedsättning), tillstånd eller sjukdom annan än de som beskrivs ovan som, enligt utredarens eller AstraZeneca-läkarens åsikt, om konsulterad, kan äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftlig information samtycke, skulle utgöra en risk för försökspersonens säkerhet, eller störa studieutvärderingen, procedurerna eller slutförandet.

33. Försöksperson kommer sannolikt inte att vara tillgänglig för att slutföra alla studiebesök eller procedurer som krävs enligt protokollet, såvitt försökspersonen och utredaren vet.

34. Icke-leukocytutarmad helblodtransfusion inom 120 dagar från datumet för den genetiska provtagningen.