At vurdere sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​AZD8233 efter administration af flere doser hos personer med dyslipidæmi

Inklusionskriterier:

1. Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke før eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Skal være villig og i stand til at overholde alle påkrævede undersøgelsesprocedurer.
3. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 65 år ved underskrivelse af informeret samtykke.

4. Kvinderne må ikke være gravide og skal have en negativ uringraviditetstest ved screeningsbesøget og ved indlæggelse på Klinisk Afdeling, må ikke være ammende; eller skal være i ikke-fertil alder, bekræftet ved screeningbesøget ved at opfylde et af følgende kriterier:

   • Postmenopausal defineret som 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag.
   • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
5. Har egnede vener til kanylering eller gentagen venepunktur.
6. Har et kropsmasseindeks mellem 25 og 40 kg/m2.
7. Har et Low-density lipoprotein (LDL) kolesterol > 70 men <190 mg/dL (4,9 mmol/L).
8. Beregnet glomerulær filtrationshastighed > 60 ml/min ved estimeret glomerulær filtrationshastighed ved anvendelse af epidemiologiske ligninger for kronisk nyresygdom.
9. Forsøgspersoner bør modtage statinbehandling med moderat eller høj intensitet som defineret af American College of Cardiology/American Heart Associations retningslinjer for håndtering af kolesterol i blodet
10. Forsøgspersoner bør være på stabil medicin i en vis periode før randomisering.
11. Levering af underskrevet, skriftlig og dateret informeret samtykke til obligatorisk og valgfri genetisk forskning. Alle forsøgspersoner i undersøgelsen, undtagen raske frivillige, skal give samtykke til den obligatoriske genetiske komponent af undersøgelsen og underskrive samtykkeformularen for hovedundersøgelsen.
12. Hvis en sund frivilligpopulation er inkluderet af SRC, skal du screene for berettigelseskriterier og undersøgelsesrestriktioner for raske frivillige.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese eller tilstedeværelse af mave-tarm-, lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
2. Enhver ukontrolleret eller alvorlig sygdom eller enhver medicinsk (kendt større aktiv infektion eller større hæmatologisk, renal, metabolisk, gastrointestinal eller endokrin dysfunktion) eller kirurgisk tilstand, der efter investigatorens mening enten kan forstyrre deltagelse i det kliniske studie og/ eller sætte deltageren i væsentlig risiko.
3. Bloddyskrasier med øget risiko for blødning, herunder idiopatisk trombocytopenisk purpura og trombotisk trombocytopenisk purpura eller symptomer på øget risiko for blødning (hyppige blødende tandkød eller næseblod).
4. Anamnese med større blødninger eller høj risiko for blødende diatese.
5. Forsøgspersoner ≥ 20 år med en høj 10-års risiko for hjertesygdom eller slagtilfælde, beregnet ved hjælp af risikoestimatoren for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD).
6. Malignitet (undtagen ikke-melanom hudkræft, cervikal in-situ carcinom, bryst ductal carcinom in situ eller trin 1 prostata carcinom) inden for de sidste 10 år.
7. Modtager af enhver større organtransplantation, f.eks. lunge, lever, hjerte, knoglemarv, nyre.
8. LDL- eller plasmaaferese inden for 12 måneder før randomisering.
9. Ukontrolleret hypertension defineret som liggende SBP >160 mmHg eller DBP >90 mmHg.
10. Puls efter 10 minutters liggende hvile <50 eller >100 slag/min.
11. Alle laboratorieværdier med følgende afvigelser ved screeningsbesøget eller dag -1, test kan gentages efter investigators skøn, hvis unormalt: Ethvert positivt resultat på screening for serum hepatitis B overfladeantigen, hepatitis C antistof og human immundefektvirus; ALT > 1,5 gange (Øvre grænse for normal [ULN]); AST >1,5 gange ULN; Kreatinin > 1,5 mg/dL; WBC < nedre normalgrænse (LLN); Hæmoglobin < 12 g/dL hos mænd eller < 11 g/dL hos kvinder; Blodpladeantal ≤ LLN; aktiveret partiel tromboplastintid > ULN og prothrombintid > ULN; urin albumin-til-kreatinin-forhold > 11 mg/μmol.
12. Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i hvile-EKG'ets rytme, overledning eller morfologi og alle klinisk vigtige abnormiteter i 12-aflednings-EKG'et som vurderet af investigator, som kan interferere med fortolkningen af ​​ændringer i QTc-interval (QTcF > 450 ms), inklusive abnorm ST -T-bølgemorfologi, især i den protokoldefinerede primære ledning eller hypertrofi i venstre ventrikel, kan testen gentages efter investigators skøn, hvis unormalt.
13. Mænd, der ikke er villige til at bruge en acceptabel præventionsmetode i hele undersøgelsesperioden. Acceptable metoder til at forhindre graviditet er ægte afholdenhed eller brug sammen med deres kvindelige partner/ægtefælle, p-piller, injektioner, implantater, plastre eller intrauterine anordninger i kombination med en barrieremetode. En barrieremetode er ikke nødvendig, hvis den kvindelige partner er steriliseret.
14. Efterforskerens kendte eller mistænkte historie om stofmisbrug. 15, Rygere med > 10 cigaretter/dag og ude af stand til at overholde nikotinrestriktionen under undersøgelsen.

16. Historie om alkoholmisbrug eller overdreven indtagelse af alkohol som vurderet af efterforskeren.

17. Positiv screening for misbrugsstoffer ved screeningsbesøget eller indlæggelse på studiestedet.

18. Overdreven indtagelse af koffeinholdige drikkevarer eller mad (f.eks. kaffe, te, chokolade) som vurderet af efterforskeren.

19. Anvendelse af lægemidler med cytochrom 450 enzyminducerende egenskaber såsom perikon inden for 3 uger før den første administration af forsøgslægemiddel (IMP).

20. Behandling med insulin eller glukagon-lignende peptid 1-receptoragonist i de sidste 3 måneder før randomisering.

21. Trombocythæmmende behandling, bortset fra lavdosis aspirin ≤ 100 mg/dag, inden for 1 måned før randomisering.

22. Mipomersen eller lomitapid inden for 12 måneder før randomisering. 23. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 hæmningsbehandling inden for 6 måneder før randomisering.

24. Brug af naturlægemidler, megadosis vitaminer (indtag på 20 til 600 gange den anbefalede daglige dosis) og mineraler i løbet af de 2 uger forud for den første administration af IMP eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst.

25. Tidligere administration af AZD8233/AZD6615. 26. Modtog en anden ny kemisk enhed inden for 30 dage efter sidste opfølgning til første administration af IMP i denne undersøgelse eller 5 halveringstider fra sidste dosis til første administration af IMP, alt efter hvad der er længst.

27. Plasmadonation inden for 1 måned efter screeningsbesøget eller enhver bloddonation/blodtab > 500 ml i løbet af de 3 måneder før screeningsbesøget.

28. Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller igangværende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed, som bedømt af investigator eller historie med overfølsomhed over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD8233.

29. Inddragelse af enhver Astra Zeneca- eller studiestedsmedarbejder eller deres nære slægtninge.

30. Forsøgspersoner, der ikke kan kommunikere pålideligt med efterforskeren. 31. Sårbare personer, f.eks. tilbageholdt, beskyttede voksne under værgemål, administratorskab eller indsat i en institution ved statslig eller juridisk ordre.

32. Enhver klinisk vigtig sygdom, medicinsk/kirurgisk indgreb eller traume inden for 4 uger efter den første administration af IMP. Anamnese eller bevis for enhver anden klinisk signifikant lidelse (f.eks. kognitiv svækkelse), tilstand eller sygdom ud over de ovenfor skitserede, som efter investigatorens eller AstraZeneca-lægens mening, hvis konsulteret, kan kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftlig information samtykke, ville udgøre en risiko for forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens evaluering, procedurer eller afslutning.

33. Forsøgsperson vil sandsynligvis ikke være tilgængelig til at gennemføre alle protokollerede undersøgelsesbesøg eller procedurer, efter forsøgspersonens og efterforskerens bedste viden.

34. Ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter datoen for den genetiske prøvetagning.