Para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de AZD8233 después de la administración de dosis múltiples en sujetos con dislipidemia

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con todos los procedimientos de estudio requeridos.
3. Sujetos masculinos o femeninos de 18 a 65 años en el momento de la firma del consentimiento informado.

4. Las mujeres no deben estar embarazadas y deben tener una prueba de embarazo en orina negativa en la Visita de Selección y al ingreso a la Unidad Clínica, no deben estar en período de lactancia; o debe ser incapaz de procrear, confirmado en la visita de selección mediante el cumplimiento de uno de los siguientes criterios:

   • Posmenopáusica definida como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa.
   • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.
5. Tener venas adecuadas para canulación o venopunción repetida.
6. Tener un índice de masa corporal entre 25 y 40 kg/m2.
7. Tener un colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) > 70 pero <190 mg/dL (4,9 mmol/L).
8. Tasa de filtración glomerular calculada > 60 ml/min por tasa de filtración glomerular estimada usando ecuaciones epidemiológicas de enfermedad renal crónica.
9. Los sujetos deben recibir terapia con estatinas de intensidad moderada o alta según lo definido por la guía del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón sobre el control del colesterol en la sangre.
10. Los sujetos deben recibir medicación estable durante un cierto período de tiempo antes de la aleatorización.
11. Provisión de consentimiento informado firmado, escrito y fechado para investigación genética obligatoria y opcional. Todos los sujetos del estudio, excepto los voluntarios sanos, deben dar su consentimiento para el componente genético obligatorio del estudio y firmar el formulario de consentimiento para el estudio principal.
12. Si el SRC incluye una población de voluntarios sanos, evalúe los criterios de elegibilidad y las restricciones del estudio para la población de voluntarios sanos.

Criterio de exclusión:

1. Historia o presencia de enfermedad gastrointestinal, hepática o renal o cualquier otra condición que interfiera con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
2. Cualquier enfermedad grave o no controlada, o cualquier condición médica (infección activa importante conocida o disfunción hematológica, renal, metabólica, gastrointestinal o endocrina importante) o quirúrgica que, en opinión del investigador, pueda interferir con la participación en el estudio clínico y/o o poner al participante en un riesgo significativo.
3. Discrasias sanguíneas con mayor riesgo de hemorragia, incluida la púrpura trombocitopénica idiopática y la púrpura trombocitopénica trombótica o síntomas de mayor riesgo de hemorragia (sangrado frecuente de las encías o hemorragia nasal).
4. Antecedentes de hemorragia mayor o alto riesgo de diátesis hemorrágica.
5. Sujetos ≥ 20 años de edad con un alto riesgo de 10 años de enfermedad cardíaca o accidente cerebrovascular según lo calculado utilizando el Estimador de riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD).
6. Neoplasia maligna (excepto cánceres de piel no melanoma, carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma ductal de mama in situ o carcinoma de próstata en estadio 1) en los últimos 10 años.
7. Receptor de cualquier trasplante de órgano importante, por ejemplo, pulmón, hígado, corazón, médula ósea, riñón.
8. LDL o aféresis de plasma dentro de los 12 meses anteriores a la aleatorización.
9. Hipertensión no controlada definida como PAS en decúbito supino >160 mmHg o PAD >90 mmHg.
10. Frecuencia cardíaca después de 10 minutos de reposo en decúbito supino <50 o >100 lpm.
11. Cualquier valor de laboratorio con las siguientes desviaciones en la visita de selección o el día -1, la prueba puede repetirse a discreción del investigador si es anormal: cualquier resultado positivo en la prueba de detección de antígeno de superficie de hepatitis B en suero, anticuerpo de hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana; ALT > 1,5 veces (límite superior de lo normal [LSN]); AST >1,5 veces LSN; Creatinina > 1,5 mg/dL; WBC <límite inferior normal (LLN); Hemoglobina < 12 g/dL en hombres o < 11 g/dL en mujeres; Recuento de plaquetas ≤ LLN; tiempo de tromboplastina parcial activada > ULN y tiempo de protrombina > ULN; cociente albúmina/creatinina en orina > 11 mg/μmol.
12. Cualquier anormalidad clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo y cualquier anormalidad clínicamente importante en el ECG de 12 derivaciones según lo considere el investigador que pueda interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTc (QTcF > 450 ms), incluido ST anormal -La morfología de la onda T, en particular en el cable primario definido en el protocolo o en la hipertrofia del ventrículo izquierdo, puede repetirse la prueba a discreción del investigador si es anormal.
13. Hombres que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo aceptable durante todo el período de estudio. Los métodos aceptables para prevenir el embarazo son la verdadera abstinencia o el uso conjunto, con su pareja/esposa, píldoras anticonceptivas, inyecciones, implantes, parches o dispositivos intrauterinos en combinación con un método de barrera. No es necesario un método de barrera si la pareja femenina está esterilizada.
14. Antecedentes conocidos o sospechados de abuso de drogas por parte del investigador. 15, Fumadores con > 10 cigarrillos/día e incapaces de cumplir con la restricción de nicotina durante el estudio.

16. Historial de abuso de alcohol o ingesta excesiva de alcohol a juicio del Investigador.

17. Prueba positiva de drogas de abuso en la visita de selección o admisión al sitio de estudio.

18. Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contengan cafeína (p. ej., café, té, chocolate) a juicio del investigador.

19. Uso de fármacos con propiedades inductoras de enzimas del citocromo 450, como la hierba de San Juan, en las 3 semanas anteriores a la primera administración del medicamento en investigación (IMP).

20. Terapia con agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón o insulina durante los últimos 3 meses antes de la aleatorización.

21. Terapia antiplaquetaria, distinta de dosis bajas de aspirina ≤ 100 mg/día, dentro del mes anterior a la aleatorización.

22. Mipomersen o lomitapida dentro de los 12 meses anteriores a la aleatorización. 23 Tratamiento inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 en los 6 meses anteriores a la aleatorización.

24. Uso de remedios herbales, megadosis de vitaminas (ingesta de 20 a 600 veces la dosis diaria recomendada) y minerales durante las 2 semanas previas a la primera administración de IMP o 5 semividas, lo que sea más largo.

25. Administración anterior de AZD8233/AZD6615. 26 Recibió otra entidad química nueva dentro de los 30 días del último seguimiento a la primera administración del IMP de este estudio o 5 vidas medias desde la última dosis hasta la primera administración del IMP, lo que sea más largo.

27. Donación de plasma dentro de 1 mes de la visita de selección o cualquier donación de sangre/pérdida de sangre > 500 ml durante los 3 meses anteriores a la visita de selección.

28. Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, a juicio del investigador o antecedentes de hipersensibilidad a fármacos con una estructura química o clase similar a AZD8233.

29. Participación de cualquier empleado de Astra Zeneca o del sitio de estudio o sus familiares cercanos.

30 Sujetos que no pueden comunicarse de manera confiable con el Investigador. 31 Sujetos vulnerables, por ejemplo, detenidos, adultos protegidos bajo tutela, tutela o internados en una institución por orden gubernativa o judicial.

32 Cualquier enfermedad clínicamente importante, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración de IMP. Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno clínicamente significativo (p. ej., deterioro cognitivo), afección o enfermedad distinta de las descritas anteriormente que, en opinión del investigador o del médico de AstraZeneca, si se le consulta, puede comprometer la capacidad del sujeto para dar información por escrito. consentimiento, representaría un riesgo para la seguridad del sujeto o interferiría con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.

33. Es probable que el sujeto no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos de estudio requeridos por el protocolo, según el leal saber y entender del sujeto y del investigador.

34. Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la fecha de recolección de la muestra genética.