For å vurdere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken til AZD8233 etter administrering av flere doser hos personer med dyslipidemi

Inklusjonskriterier:

1. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
2. Må være villig og i stand til å overholde alle nødvendige studieprosedyrer.
3. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18 til 65 år ved signering av informert samtykke.

4. Kvinner må ikke være gravide og må ha en negativ uringraviditetstest ved screeningbesøket og ved innleggelse til klinisk enhet, må ikke være ammende; eller må være av ikke-fertil alder, bekreftet ved screeningbesøket ved å oppfylle ett av følgende kriterier:

   • Postmenopausal definert som 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak.
   • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
5. Ha egnede vener for kanylering eller gjentatt venepunktur.
6. Ha en kroppsmasseindeks mellom 25 og 40 kg/m2.
7. Har et Low-density lipoprotein (LDL) kolesterol > 70 men <190 mg/dL (4,9 mmol/L).
8. Beregnet glomerulær filtrasjonshastighet > 60 mL/min ved estimert glomerulær filtrasjonshastighet ved bruk av epidemiologiske ligninger for kronisk nyresykdom.
9. Forsøkspersoner bør motta moderat eller høy intensitet statinbehandling som definert av American College of Cardiology/American Heart Associations retningslinjer for blodkolesterolbehandling
10. Forsøkspersoner bør være på stabil medisin i en viss tidsperiode før randomisering.
11. Levering av signert, skriftlig og datert informert samtykke for obligatorisk og valgfri genetisk forskning. Alle forsøkspersoner i studien, bortsett fra friske frivillige, må samtykke til den obligatoriske genetiske komponenten i studien og signere samtykkeskjemaet for hovedstudien.
12. Hvis en sunn frivillig populasjon er inkludert av SRC, så se etter kvalifikasjonskriterier og studiebegrensninger for friske frivillige populasjoner.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese eller tilstedeværelse av gastrointestinal, lever- eller nyresykdom eller enhver annen tilstand som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
2. Enhver ukontrollert eller alvorlig sykdom, eller enhver medisinsk (kjent større aktiv infeksjon eller større hematologisk, renal, metabolsk, gastrointestinal eller endokrin dysfunksjon) eller kirurgisk tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, enten kan forstyrre deltakelse i den kliniske studien og/ eller sette deltakeren i betydelig risiko.
3. Bloddyskrasier med økt risiko for blødning inkludert idiopatisk trombocytopenisk purpura og trombotisk trombocytopenisk purpura eller symptomer på økt blødningsrisiko (hyppige blødende tannkjøtt eller neseblødninger).
4. Anamnese med større blødninger eller høy risiko for blødende diatese.
5. Forsøkspersoner ≥ 20 år med høy 10-års risiko for hjertesykdom eller hjerneslag, beregnet ved bruk av risikoestimatoren for aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD).
6. Malignitet (unntatt ikke-melanom hudkreft, cervical in-situ karsinom, bryst ductal carcinoma in-situ eller stadium 1 prostata karsinom) i løpet av de siste 10 årene.
7. Mottaker av større organtransplantasjoner, f.eks. lunge, lever, hjerte, benmarg, nyre.
8. LDL eller plasmaaferese innen 12 måneder før randomisering.
9. Ukontrollert hypertensjon definert som liggende SBP >160 mmHg eller DBP >90 mmHg.
10. Hjertefrekvens etter 10 minutter liggende hvile <50 eller >100 bpm.
11. Eventuelle laboratorieverdier med følgende avvik ved screeningbesøket eller dag -1, test kan gjentas etter etterforskerens skjønn hvis det er unormalt: Ethvert positivt resultat på screening for serum hepatitt B overflateantigen, hepatitt C antistoff og humant immunsviktvirus; ALT > 1,5 ganger (Øvre normalgrense [ULN]); AST >1,5 ganger ULN; Kreatinin > 1,5 mg/dL; WBC < nedre normalgrense (LLN); Hemoglobin < 12 g/dL hos menn eller < 11 g/dL hos kvinner; Blodplateantall ≤ LLN; aktivert partiell tromboplastintid > ULN og protrombintid > ULN; urin albumin-til-kreatinin-forhold > 11 mg/μmol.
12. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG og alle klinisk viktige abnormiteter i 12-avlednings-EKG som vurderes av etterforskeren som kan forstyrre tolkningen av QTc-intervallendringer (QTcF > 450 ms), inkludert unormal ST -T-bølgemorfologi, spesielt i den protokolldefinerte primære ledningen eller venstre ventrikkelhypertrofi, kan testen gjentas etter etterforskerens skjønn hvis det er unormalt.
13. Menn som ikke er villige til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode under hele studieperioden. Akseptable metoder for å forhindre graviditet er ekte avholdenhet eller bruk sammen med sin kvinnelige partner/ektefelle, p-piller, injeksjoner, implantater, plaster eller intrauterine enheter i kombinasjon med en barrieremetode. En barrieremetode er ikke nødvendig hvis den kvinnelige partneren er sterilisert.
14. Kjent eller mistenkt historie med narkotikamisbruk av etterforskeren. 15, Røykere med > 10 sigaretter/dag og ute av stand til å overholde nikotinrestriksjonen under studien.

16. Historie om alkoholmisbruk eller overdreven inntak av alkohol som bedømt av etterforskeren.

17. Positiv skjerm for misbruk av rusmidler ved screeningbesøket eller opptak til studiestedet.

18. Overdreven inntak av koffeinholdige drikker eller mat (f.eks. kaffe, te, sjokolade,) som bedømt av etterforskeren.

19. Bruk av legemidler med cytokrom 450 enzyminduserende egenskaper som johannesurt innen 3 uker før første administrasjon av forsøksmedisin (IMP).

20. Behandling med insulin eller glukagonlignende peptid 1-reseptoragonist i løpet av de siste 3 månedene før randomisering.

21. Anti-blodplatebehandling, annet enn lavdose aspirin ≤ 100 mg/dag, innen 1 måned før randomisering.

22. Mipomersen, eller lomitapid innen 12 måneder før randomisering. 23. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 hemmingsbehandling innen 6 måneder før randomisering.

24. Bruk av urtemidler, megadose vitaminer (inntak av 20 til 600 ganger anbefalt daglig dose) og mineraler i løpet av de 2 ukene før første administrasjon av IMP eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst.

25. Tidligere administrering av AZD8233/AZD6615. 26. Mottok en ny kjemisk enhet innen 30 dager etter siste oppfølging til første administrasjon av IMP i denne studien eller 5 halveringstider fra siste dose til første administrasjon av IMP, avhengig av hva som er lengst.

27. Plasmadonasjon innen 1 måned etter screeningbesøket eller enhver bloddonasjon/blodtap > 500 ml i løpet av 3 måneder før screeningbesøket.

28. Anamnese med alvorlig allergi/hypersensitivitet eller pågående klinisk viktig allergi/hypersensitivitet, som bedømt av etterforskeren eller historie med overfølsomhet overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD8233.

29. Involvering av enhver Astra Zeneca- eller studieansatt eller deres nære slektninger.

30. Forsøkspersoner som ikke kan kommunisere pålitelig med etterforskeren. 31. Sårbare personer, f.eks. holdt i varetekt, beskyttet voksne under vergemål, forvalterskap eller forpliktet til en institusjon ved statlig eller juridisk ordre.

32. Enhver klinisk viktig sykdom, medisinsk/kirurgisk prosedyre eller traume innen 4 uker etter første administrasjon av IMP. Anamnese eller bevis på en annen klinisk signifikant lidelse (f.eks. kognitiv svikt), tilstand eller sykdom annet enn de som er skissert ovenfor, som etter etterforskerens eller AstraZeneca-legens mening, hvis konsultert, kan kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informasjon samtykke, ville utgjøre en risiko for forsøkspersonens sikkerhet, eller forstyrre studieevalueringen, prosedyrene eller fullføringen.

33. Emnet vil sannsynligvis ikke være tilgjengelig for å fullføre alle protokollen påkrevde studiebesøk eller prosedyrer, etter det beste faget og etterforskeren kjenner til.

34. Ikke-leukocytt-depletert fullblodtransfusjon innen 120 dager etter datoen for den genetiske prøven.