Posouzení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky AZD8233 po podání více dávek u pacientů s dyslipidemií

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Musí být ochoten a schopen dodržovat všechny požadované studijní postupy.
3. Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18 až 65 let při podpisu informovaného souhlasu.

4. Ženy nesmí být březí a musí mít negativní těhotenský test z moči při Screeningové návštěvě a při příjmu na klinické oddělení, nesmí být kojící; nebo musí mít neplodnost, potvrzenou při screeningové návštěvě splněním jednoho z následujících kritérií:

   • Postmenopauza definovaná jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny.
   • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
5. Mějte vhodné žíly pro kanylaci nebo opakovanou venepunkci.
6. Mít index tělesné hmotnosti mezi 25 a 40 kg/m2.
7. Mít cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinů (LDL) > 70, ale <190 mg/dl (4,9 mmol/l).
8. Vypočtená rychlost glomerulární filtrace > 60 ml/min odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace pomocí epidemiologických rovnic chronického onemocnění ledvin.
9. Subjekty by měly být léčeny statiny střední nebo vysoké intenzity, jak je definováno v pokynech American College of Cardiology/American Heart Association o léčbě cholesterolu v krvi
10. Subjekty by měly být na stabilní medikaci po určitou dobu před randomizací.
11. Poskytování podepsaného, ​​písemného a datovaného informovaného souhlasu pro povinný a nepovinný genetický výzkum. Všechny subjekty ve studii, kromě zdravých dobrovolníků, musí souhlasit s povinnou genetickou složkou studie a podepsat formulář souhlasu pro hlavní studii.
12. Pokud SRC zahrnuje zdravou dobrovolnickou populaci, proveďte screening kritérií způsobilosti a omezení studie u zdravé populace dobrovolníků.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního, jaterního nebo renálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
2. Jakékoli nekontrolované nebo závažné onemocnění nebo jakýkoli zdravotní stav (známá závažná aktivní infekce nebo závažná hematologická, renální, metabolická, gastrointestinální nebo endokrinní dysfunkce) nebo chirurgický stav, který podle názoru zkoušejícího může narušovat účast v klinické studii a/nebo nebo vystavit účastníka značnému riziku.
3. Krevní dyskrazie se zvýšeným rizikem krvácení včetně idiopatické trombocytopenické purpury a trombotické trombocytopenické purpury nebo příznaky zvýšeného rizika krvácení (časté krvácení z dásní nebo krvácení z nosu).
4. Závažné krvácení v anamnéze nebo vysoké riziko krvácivé diatézy.
5. Subjekty ve věku ≥ 20 let s vysokým 10letým rizikem srdečního onemocnění nebo mrtvice, jak bylo vypočteno pomocí odhadu rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (ASCVD).
6. Malignita (kromě nemelanomových rakovin kůže, cervikálního in-situ karcinomu, prsního duktálního karcinomu in-situ nebo karcinomu prostaty 1. stadia) za posledních 10 let.
7. Příjemce jakéhokoli většího transplantovaného orgánu, např. plic, jater, srdce, kostní dřeně, ledvin.
8. LDL nebo plazmatická aferéza během 12 měsíců před randomizací.
9. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako STK vleže >160 mmHg nebo DBP >90 mmHg.
10. Tepová frekvence po 10 minutách klidu vleže <50 nebo >100 tepů/min.
11. Jakékoli laboratorní hodnoty s následujícími odchylkami při screeningové návštěvě nebo v den -1, test lze podle uvážení zkoušejícího opakovat, pokud jsou abnormální: Jakýkoli pozitivní výsledek screeningu na sérový povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti hepatitidě C a virus lidské imunodeficience; ALT > 1,5krát (horní hranice normálu [ULN]); AST >1,5 krát ULN; Kreatinin > 1,5 mg/dl; WBC < dolní hranice normálu (LLN); Hemoglobin < 12 g/dl u mužů nebo < 11 g/dl u žen; počet krevních destiček ≤ LLN; aktivovaný parciální tromboplastinový čas > ULN a protrombinový čas > ULN; poměr albuminu ke kreatininu v moči > 11 mg/μmol.
12. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG a jakékoli klinicky významné abnormality na 12svodovém EKG, jak zváží zkoušející, které mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu (QTcF > 450 ms), včetně abnormálních ST - Morfologie T-vlny, zejména v protokolem definovaném primárním svodu nebo hypertrofii levé komory, může být test opakován podle uvážení zkoušejícího, pokud je abnormální.
13. Muži, kteří nejsou ochotni používat přijatelnou metodu antikoncepce po celou dobu studie. Přijatelné metody prevence těhotenství jsou skutečná abstinence nebo společné užívání s partnerkou/manželkou, antikoncepční pilulky, injekce, implantáty, náplasti nebo nitroděložní tělíska v kombinaci s bariérovou metodou. Bariérová metoda není nutná, pokud je partnerka sterilizována.
14. Známá nebo podezřelá historie zneužívání drog vyšetřovatelem. 15, Kuřáci s > 10 cigaretami/den a neschopní dodržovat omezení nikotinu během studie.

16. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo nadměrného příjmu alkoholu podle posouzení vyšetřovatele.

17. Pozitivní screening na zneužívání drog při screeningové návštěvě nebo přijetí na místo studie.

18. Nadměrný příjem nápojů nebo potravin obsahujících kofein (např. káva, čaj, čokoláda) podle posouzení vyšetřovatele.

19. Užívání léků s vlastnostmi indukujícími enzym cytochrom 450, jako je třezalka tečkovaná, během 3 týdnů před prvním podáním hodnoceného léčivého přípravku (IMP).

20. Léčba inzulínem nebo agonistou glukagonu podobného peptidu 1 během posledních 3 měsíců před randomizací.

21. Protidestičková léčba, jiná než nízká dávka aspirinu ≤ 100 mg/den, během 1 měsíce před randomizací.

22. Mipomersen nebo lomitapid během 12 měsíců před randomizací. 23. Léčba inhibicí proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 během 6 měsíců před randomizací.

24. Užívání jakýchkoliv rostlinných přípravků, megadávkových vitamínů (příjem 20 až 600násobek doporučené denní dávky) a minerálů během 2 týdnů před prvním podáním IMP nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.

25. Předchozí podání AZD8233/AZD6615. 26. Obdrželi další novou chemickou entitu do 30 dnů od posledního sledování po prvním podání IMP této studie nebo 5 poločasů od poslední dávky do prvního podání IMP, podle toho, co je nejdelší.

27. Darování plazmy do 1 měsíce od screeningové návštěvy nebo jakékoli darování krve/ztráta krve > 500 ml během 3 měsíců před screeningovou návštěvou.

28. Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo pokračující klinicky závažná alergie/přecitlivělost podle posouzení zkoušejícího nebo anamnéza přecitlivělosti na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD8233.

29. Zapojení jakéhokoli zaměstnance společnosti Astra Zeneca nebo studijního místa nebo jejich blízkých příbuzných.

30. Subjekty, které nemohou spolehlivě komunikovat s vyšetřovatelem. 31. Zranitelné subjekty, např. držené ve vazbě, chráněné dospělé osoby pod opatrovnictvím, poručenstvím nebo svěřené do instituce na základě vládního nebo právního nařízení.

32. Jakékoli klinicky závažné onemocnění, lékařský/chirurgický výkon nebo trauma do 4 týdnů od prvního podání IMP. Anamnéza nebo důkaz jakékoli jiné klinicky významné poruchy (např. kognitivní poruchy), stavu nebo nemoci jiné než ty, které jsou uvedeny výše, které podle názoru zkoušejícího nebo lékaře společnosti AstraZeneca, pokud jsou konzultovány, mohou ohrozit schopnost subjektu poskytnout písemné informace souhlasu, by představovalo riziko pro bezpečnost subjektu nebo by narušovalo hodnocení, postupy nebo dokončení studie.

33. Subjekt pravděpodobně nebude k dispozici k dokončení všech studijních návštěv nebo postupů požadovaných protokolem, podle nejlepšího vědomí subjektu a zkoušejícího.

34. Transfuze plné krve bez leukocytů do 120 dnů od data odběru genetického vzorku.