Une étude d'escalade de dose pour évaluer l'innocuité et l'activité clinique du PBCAR269A, avec ou sans nirogacestat, chez les participants à l'étude atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire

Critère d'intégration:

1. Diagnostic de MM avec maladie récidivante et/ou réfractaire selon les critères IMWG.

2. Maladie mesurable au dépistage comprenant au moins 1 des critères ci-dessous. Remarque : Les participants à l'étude atteints d'un myélome à immunoglobuline (Ig) A chez qui l'électrophorèse des protéines sériques est jugée non fiable en raison de la comigration des protéines sériques normales avec la paraprotéine dans la région bêta peuvent être considérés comme éligibles à condition que le taux d'IgA sérique total soit > 400 mg/dL.

   1. Myélome sérique (M)-protéine ≥ 0,5 g/dL ou, urine M-protéine > 200 mg/24 heures.
   2. Chaîne légère libre sérique> 10 mg / dL avec un rapport kappa: lambda anormal.
   3. Imagerie cohérente du plasmocytome et de la présence de plasmocytes clonaux dans le sang périphérique ou la moelle osseuse.

3. Les participants à l'étude doivent être réfractaires à 2 régimes de traitement antérieurs du MM, y compris un médicament imide immunomodulateur et un inhibiteur de protéase avant d'entrer dans l'étude. Les participants à l'étude doivent s'être rétablis ou stabilisés à un grade ≤ 2 de tout EI subi au cours d'un traitement antérieur, à l'exception de la neuropathie. Les exigences thérapeutiques préalables sont les suivantes :

   1. A subi ≥ 1 cycle complet de traitement pour chaque régime, à moins que la progression de la maladie ne soit la meilleure réponse au régime.
   2. Doit avoir reçu un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38.
   3. Les participants à l'étude qui ne sont pas candidats à ≥ 1 des traitements ci-dessus peuvent toujours être considérés comme éligibles.
4. A un score de statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

5. A une fonction médullaire, rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque adéquate définie comme :

   1. Débit de filtration glomérulaire estimé > 30 ml/min/1,73 m2. Une collecte d'urine de 24 heures pour la clairance de la créatinine peut être utilisée à la discrétion de l'investigateur.

   2. Niveaux d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST)

      ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale, sauf en cas de suspicion de maladie du foie, auquel cas aucune limite n'est fixée à condition que la bilirubine sérique respecte le critère d'éligibilité.

   3. Bilirubine totale < 2,0 mg/dL, sauf chez les participants à l'étude atteints du syndrome de Gilbert.
   4. Numération plaquettaire > 50 000/μL (transfusions plaquettaires acceptables ); neutrophiles > 750/μL.
   5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 45 %, évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multiple contrôlée (MUGA) effectuée dans le mois précédant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive. Les résultats ECHO effectués dans les 6 mois précédant le dépistage et au moins 28 jours après le dernier traitement contre le cancer peuvent être acceptables si le participant à l'étude n'a reçu aucun traitement présentant des risques de cardiotoxicité.
   6. Aucune preuve cliniquement significative d'épanchement péricardique ou d'épanchement pleural d'après l'opinion de l'investigateur.
   7. Saturation en oxygène de base > 92 % dans l'air ambiant.
   8. Tests de la fonction pulmonaire, y compris le volume expiratoire maximal à 1 s, la capacité vitale forcée, la capacité pulmonaire totale, la capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone ≥ 50 % des valeurs prédites. Caractéristiques des participants à l'étude
6. Tous les participants à l'étude doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances et à s'abstenir de donner du sperme ou des ovocytes à partir du moment de l'inscription à cette étude jusqu'à 6 mois après avoir reçu le traitement à l'étude.
7. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent être testées négatives pour la grossesse lors du dépistage en raison des effets potentiellement nocifs de la chimiothérapie préparative sur le fœtus. Les WOCBP sont définies comme toutes les femmes qui ne sont pas ménopausées ou qui n'ont pas subi d'hystérectomie. La ménopause est définie comme une femme de plus de 55 ans qui n'a pas eu de règles depuis ≥ 1 an.
8. Capable de donner un consentement éclairé signé.

Critère d'exclusion:

1. Le participant à l'étude a une atteinte cliniquement significative des organes par la protéine amyloïde.
2. Le participant à l'étude est atteint de leucémie à plasmocytes, de macroglobulinémie de Waldenström ou de syndrome POEMS.
3. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV ou de cardiomyopathie non ischémique sévère, d'angine de poitrine instable ou mal contrôlée, d'infarctus du myocarde ou d'arythmie ventriculaire au cours des 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
4. Antécédents ou présence d'une pathologie du système nerveux central (SNC) cliniquement pertinente.
5. Infection fongique, bactérienne, virale, protozoaire ou autre active non maîtrisée.
6. Toute forme d'immunodéficience primaire (par exemple, déficit immunitaire combiné sévère).
7. Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
8. Hépatite B active ou hépatite C confirmée par réaction en chaîne par polymérase (PCR). Les participants à l'étude positifs pour l'hépatite B inactive seront autorisés à s'inscrire s'ils suivent un traitement prophylactique.
9. Antécédents de crise d'hypertension ou d'encéphalopathie hypertensive dans les 3 mois précédant le dépistage.
10. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
11. Résultats anormaux pendant la période de sélection ou toute autre condition médicale ou résultats de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre la sécurité du participant à l'étude.
12. Antécédents de syndrome génétique tel que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Kostmann, le syndrome de Shwachman-Diamond ou tout autre syndrome d'insuffisance médullaire connu.
13. Participants à l'étude atteints d'anémie hémolytique active.
14. Le participant à l'étude a reçu une greffe de cellules souches autologues dans les 12 semaines suivant le dépistage ou une greffe de cellules souches allogéniques dans les 6 mois suivant le début du traitement à l'étude. Les participants à l'étude qui ont reçu une greffe allogénique doivent arrêter tous les médicaments immunosuppresseurs pendant 6 semaines sans signes de GvHD.
15. Participants à l'étude atteints de deuxièmes tumeurs malignes en plus du MM si la deuxième tumeur maligne a nécessité un traitement au cours des 3 dernières années ou n'est pas en rémission complète, à l'exception des carcinomes cutanés basocellulaires ou épidermoïdes non métastatiques.
16. Le participant à l'étude a reçu un agent biologique systémique dans les 28 jours. La participation à des registres non interventionnels ou à des études épidémiologiques n'est pas exclue.
17. Le participant à l'étude a reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant le dépistage. Les vaccins à virus non vivants ne sont pas exclus.
18. Avant le début de la lymphodéplétion, les participants à l'étude doivent s'être rétablis ou stabilisés à un grade ≤ 2 de tout EI subi au cours d'un traitement antérieur, à l'exception de la neuropathie.
19. La radiothérapie dans les 4 semaines précédant le dépistage doit être discutée avec le moniteur.
20. Présence d'un cathéter pleural/péritonéal/péricardique.
21. Utilisation actuelle de tout traitement anticoagulant ou antiplaquettaire.