Annoksen korotustutkimus PBCAR269A:n turvallisuuden ja kliinisen aktiivisuuden arvioimiseksi nirogasestaatin kanssa tai ilman sitä tutkimukseen osallistuneilla, joilla on uusiutunut/refraktaarinen multippeli myelooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. MM-diagnoosi uusiutuneen ja/tai refraktaarisen sairauden kanssa IMWG-kriteerien mukaan.

2. Mitattavissa oleva sairaus seulonnassa, joka sisältää vähintään yhden alla olevista kriteereistä. Huomautus: Tutkimukseen osallistujat, joilla on immunoglobuliini (Ig) Myelooma, jossa seerumin proteiinien elektroforeesi katsotaan epäluotettavaksi, koska normaalit seerumiproteiinit kulkeutuvat paraproteiinin kanssa beeta-alueella, voidaan katsoa kelpoiseksi edellyttäen, että seerumin kokonais-IgA-taso on > 400 mg/dl.

   1. Seerumin myelooma (M)-proteiini ≥0,5 g/dl tai virtsan M-proteiini >200 mg/24 tuntia.
   2. Seerumivapaa kevytketju > 10 mg/dl epänormaalilla kappa:lambda-suhteella.
   3. Kuvataan johdonmukainen plasmasytooma ja mahdolliset klonaaliset plasmasolut ääreisveressä tai luuytimessä.

3. Ennen tutkimukseen osallistumista tutkimukseen osallistujien on kestettävä kahta aikaisempaa MM-hoitoa, mukaan lukien immunomoduloiva imidi- ja proteaasi-inhibiittori. Tutkimukseen osallistuneiden on oltava toipuneet tai stabiloituneet asteeseen ≤2 kaikista aiemman hoidon aikana kokeneista haittavaikutuksista, lukuun ottamatta neuropatiaa. Aikaisemmat hoidon vaatimukset ovat seuraavat:

   1. Kävi ≥ 1 täydellinen hoitojakso kutakin hoito-ohjelmaa kohti, ellei etenevä sairaus ollut paras hoitovaste.
   2. On täytynyt saada immunomoduloivaa ainetta, proteasomi-inhibiittoria ja anti-CD38-vasta-ainetta.
   3. Tutkimukseen osallistujat, jotka eivät ole ehdokkaita saamaan ≥1 yllä mainituista hoidoista, voidaan silti katsoa kelpoisiksi.
4. ECOG-suorituskyvyn pistemäärä on 0 tai 1.

5. Sillä on riittävä luuytimen, munuaisten, maksan, keuhkojen ja sydämen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   1. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus >30 ml/min/1,73 m2. Tutkijan harkinnan mukaan kreatiniinin puhdistumaan voidaan käyttää 24 tunnin virtsankeräämistä.

   2. Sekä alaniiniaminotransferaasin (ALT) että aspartaattiaminotransferaasin (AST) tasot

      ≤3 kertaa normaalin yläraja, ellei maksassa ole epäilty sairautta, jolloin rajaa ei aseteta edellyttäen, että seerumin bilirubiini on kelpoisuuskriteerin sisällä.

   3. Kokonaisbilirubiini <2,0 mg/dl, paitsi tutkimukseen osallistuneilla, joilla on Gilbertin oireyhtymä.
   4. Verihiutaleiden määrä > 50 000/μL (verihiutalesiirrot hyväksytään); neutrofiilit >750/μl.
   5. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) > 45 % arvioituna sydänkaikukuvauksella (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA) tehdyllä skannauksella, joka tehtiin kuukauden sisällä ennen lymfodepletoivan kemoterapian aloittamista. ECHO-tulokset, jotka on suoritettu 6 kuukautta ennen seulontaa ja vähintään 28 päivää viimeisen syöpähoidon jälkeen, voivat olla hyväksyttäviä, jos tutkimukseen osallistuja ei ole saanut sydäntoksisuusriskiä sisältävää hoitoa.
   6. Ei kliinisesti merkittävää näyttöä perikardiaalista tai keuhkopussin effuusiosta tutkijan mielipiteen perusteella.
   7. Perustason happisaturaatio >92 % huoneilmasta.
   8. Keuhkojen toimintatestit, mukaan lukien pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnin kohdalla, pakotettu vitaalikapasiteetti, keuhkojen kokonaiskapasiteetti, keuhkojen diffuusiokapasiteetti hiilimonoksidin suhteen ≥ 50 % ennustetuista arvoista. Tutkimukseen osallistujan ominaisuudet
6. Kaikkien tutkimukseen osallistuneiden on oltava valmiita harjoittamaan ehkäisyä ja pidättäytymään siittiöiden tai munasolujen luovuttamisesta tutkimukseen ilmoittautumisesta 6 kuukauden ajan tutkimushoidon saamisesta.
7. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) raskaustestin tulee olla negatiivinen seulonnassa, koska preparatiivisella kemoterapialla voi olla haitallisia vaikutuksia sikiölle. WOCBP määritellään naisiksi, jotka eivät ole postmenopausaalisilla tai joille ei ole tehty kohdunpoistoa. Postmenopausaalisilla naisilla tarkoitetaan yli 55-vuotiaita naisia, joilla ei ole ollut kuukautisia ≥ 1 vuoteen.
8. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tutkimukseen osallistuvalla amyloidiproteiinilla on kliinisesti merkittävä elintoiminto.
2. Tutkimukseen osallistuvalla on plasmasoluleukemia, Waldenströmin makroglobulinemia tai POEMS-oireyhtymä.
3. Aiempi luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta tai vaikea ei-iskeeminen kardiomyopatia, epästabiili tai huonosti hallittu angina pectoris, sydäninfarkti tai kammiorytmihäiriö viimeisten 6 kuukauden aikana tutkimushoidon aloittamisesta.
4. Kliinisesti merkittävä keskushermoston patologia tai esiintyminen.
5. Aktiivinen hallitsematon sieni-, bakteeri-, virus-, alkueläin- tai muu infektio.
6. Mikä tahansa primaarisen immuunipuutoksen muoto (esim. vaikea yhdistetty immuunikato).
7. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio historiassa.
8. Aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C vahvistettu polymeraasiketjureaktiolla (PCR). Tutkimukseen osallistuja, jolla on positiivinen inaktiivinen hepatiitti B, saa ilmoittautua, jos hän on profylaktisessa hoidossa.
9. Hypertensiokriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia 3 kuukauden aikana ennen seulontatutkimusta.
10. Aiempi vakava välitön yliherkkyysreaktio jollekin tässä tutkimuksessa käytetystä aineesta.
11. Epänormaalit löydökset seulontajakson aikana tai mikä tahansa muu lääketieteellinen tila tai laboratoriolöydökset, jotka voivat tutkijan mielestä vaarantaa tutkimukseen osallistujan turvallisuuden.
12. Historiallinen geneettinen oireyhtymä, kuten Fanconi-anemia, Kostmannin oireyhtymä, Shwachman-Diamond-oireyhtymä tai mikä tahansa muu tunnettu luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymä.
13. Tutkimukseen osallistuneet, joilla on aktiivinen hemolyyttinen anemia.
14. Tutkimukseen osallistuja on saanut autologisen kantasolusiirron 12 viikon sisällä seulonnasta tai allogeenisen kantasolusiirron 6 kuukauden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Tutkimukseen osallistuneiden, jotka ovat saaneet allogeenisen siirron, on oltava poissa kaikista immunosuppressiivisista lääkkeistä 6 viikon ajan ilman GvHD:n merkkejä.
15. Tutkimukseen osallistujia, joilla on MM:n lisäksi toinen pahanlaatuinen kasvain, jos toinen pahanlaatuinen kasvain on vaatinut hoitoa viimeisten 3 vuoden aikana tai se ei ole täydellisessä remissiossa, lukuun ottamatta ei-metastaattista tyvisolu- tai levyepiteelisyöpää.
16. Tutkimukseen osallistuja on saanut systeemistä biologista ainetta 28 päivän sisällä. Osallistuminen ei-interventiorekistereihin tai epidemiologisiin tutkimuksiin ei ole poissuljettu.
17. Tutkimukseen osallistuja on saanut elävän rokotteen 4 viikon sisällä ennen seulontaa. Ei-eläviä virusrokotteita ei suljeta pois.
18. Ennen kuin lymfodepletio aloitetaan, tutkimuksen osallistujien on oltava toipuneet tai stabiloituneet asteeseen ≤2 kaikista aiemman hoidon aikana kokeneista haittavaikutuksista, lukuun ottamatta neuropatiaa.
19. Sädehoidosta 4 viikon sisällä ennen seulontaa tulee keskustella monitorin kanssa.
20. Pleura/vatsakalvon/perikardiaalikatetrin läsnäolo.
21. Minkä tahansa antikoagulantin tai verihiutaleiden vastaisen hoidon nykyinen käyttö.