Uno studio di aumento della dose per valutare la sicurezza e l'attività clinica di PBCAR269A, con o senza nirogacestat, nei partecipanti allo studio con mieloma multiplo recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di MM con malattia recidivante e/o refrattaria secondo i criteri IMWG.

2. Malattia misurabile allo screening che includa almeno 1 dei criteri seguenti. Nota: Partecipanti allo studio con immunoglobulina (Ig) Un mieloma in cui l'elettroforesi delle proteine ​​sieriche è ritenuta inaffidabile a causa della comigrazione delle normali proteine ​​sieriche con la paraproteina nella regione beta può essere considerato ammissibile a condizione che il livello sierico totale di IgA sia >400 mg/dL.

   1. Proteina (M) del mieloma sierico ≥0,5 g/dL o proteina M urinaria >200 mg/24 ore.
   2. Catena leggera libera nel siero >10mg/dL con rapporto kappa:lambda anomalo.
   3. Imaging di plasmocitoma coerente e presenza di eventuali plasmacellule clonali nel sangue periferico o nel midollo osseo.

3. I partecipanti allo studio devono essere refrattari a 2 precedenti regimi di trattamento del MM, tra cui un farmaco immidico immunomodulatore e un inibitore della proteasi prima di entrare nello studio. I partecipanti allo studio devono essersi ripresi o stabilizzati al grado ≤2 da qualsiasi evento avverso sperimentato durante il trattamento precedente, ad eccezione della neuropatia. I requisiti terapeutici precedenti sono i seguenti:

   1. Sottoposto a ≥1 ciclo completo di trattamento per ciascun regime, a meno che la malattia progressiva non fosse la migliore risposta al regime.
   2. Deve aver ricevuto un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38.
   3. I partecipanti allo studio che non sono candidati per ≥1 dei trattamenti di cui sopra possono comunque essere considerati idonei.
4. Ha un punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.

5. Ha un'adeguata funzionalità midollare, renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come:

   1. Velocità di filtrazione glomerulare stimata >30 ml/min/1,73 m2. A discrezione dello sperimentatore può essere utilizzata una raccolta delle urine delle 24 ore per la clearance della creatinina.

   2. Entrambi i livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

      ≤3 volte il limite superiore della norma, a meno che non vi sia una sospetta malattia del fegato, nel qual caso non viene fissato alcun limite a condizione che la bilirubina sierica rientri nei criteri di ammissibilità.

   3. Bilirubina totale <2,0 mg/dL, tranne nei partecipanti allo studio con sindrome di Gilbert.
   4. Conta piastrinica >50.000/μL (trasfusioni piastriniche accettabili); neutrofili >750/μL.
   5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >45% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multipla (MUGA) eseguita entro 1 mese prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva. I risultati ECHO eseguiti entro 6 mesi prima dello screening e almeno 28 giorni dopo l'ultimo trattamento antitumorale possono essere accettabili se il partecipante allo studio non ha ricevuto alcun trattamento con rischi di cardiotossicità.
   6. Nessuna evidenza clinicamente significativa di versamento pericardico o versamento pleurico in base all'opinione dello sperimentatore.
   7. Saturazione di ossigeno al basale >92% in aria ambiente.
   8. Test di funzionalità polmonare inclusi volume espiratorio forzato a 1 secondo, capacità vitale forzata, capacità polmonare totale, capacità di diffusione polmonare per monossido di carbonio ≥50% dei valori previsti. Studiare le caratteristiche dei partecipanti
6. Tutti i partecipanti allo studio devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite e ad astenersi dal donare sperma o ovociti dal momento dell'arruolamento in questo studio fino a 6 mesi dopo aver ricevuto il trattamento in studio.
7. Le donne in età fertile (WOCBP) devono risultare negative al test di gravidanza allo screening a causa degli effetti potenzialmente dannosi della chemioterapia preparativa sul feto. I WOCBP sono definiti come tutte le donne che non sono in postmenopausa o che non hanno subito un intervento di isterectomia. La postmenopausa è definita come donne di età superiore ai 55 anni che non hanno avuto un ciclo mestruale per ≥1 anno.
8. In grado di dare il consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

1. Il partecipante allo studio ha un coinvolgimento d'organo clinicamente significativo da parte della proteina amiloide.
2. Il partecipante allo studio ha la leucemia plasmacellulare, la macroglobulinemia di Waldenstrom o la sindrome POEMS.
3. - Storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV o grave cardiomiopatia non ischemica, angina instabile o scarsamente controllata, infarto del miocardio o aritmia ventricolare nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
4. Storia o presenza di patologia del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente rilevante.
5. Infezione fungina, batterica, virale, protozoica o di altra natura attiva incontrollata.
6. Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (ad es. malattia da immunodeficienza combinata grave).
7. Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
8. Epatite attiva B o epatite C confermata dalla reazione a catena della polimerasi (PCR). I partecipanti allo studio positivi per l'epatite B inattiva potranno iscriversi se sottoposti a trattamento profilattico.
9. Storia di crisi di ipertensione o encefalopatia ipertensiva nei 3 mesi precedenti lo screening.
10. Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
11. Risultati anormali durante il periodo di screening o qualsiasi altra condizione medica o risultati di laboratorio che, a parere dello sperimentatore, potrebbero mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante allo studio.
12. Storia di sindrome genetica come l'anemia di Fanconi, la sindrome di Kostmann, la sindrome di Shwachman-Diamond o qualsiasi altra sindrome nota di insufficienza del midollo osseo.
13. Partecipanti allo studio con anemia emolitica attiva.
14. Il partecipante allo studio ha ricevuto un trapianto di cellule staminali autologhe entro 12 settimane dallo screening o un trapianto di cellule staminali allogeniche entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti allo studio che hanno ricevuto un trapianto allogenico devono sospendere tutti i farmaci immunosoppressori per 6 settimane senza segni di GvHD.
15. Partecipanti allo studio con seconde neoplasie oltre a MM se la seconda neoplasia ha richiesto un trattamento negli ultimi 3 anni o non è in remissione completa, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose non metastatico.
16. Il partecipante allo studio ha ricevuto un agente biologico sistemico entro 28 giorni. La partecipazione a registri non interventistici o studi epidemiologici non è esclusa.
17. Il partecipante allo studio ha ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane prima dello screening. I vaccini con virus non vivi non sono esclusi.
18. Prima dell'inizio della linfodeplezione, i partecipanti allo studio devono essersi ripresi o stabilizzati a Grado ≤2 da qualsiasi evento avverso sperimentato durante il trattamento precedente, ad eccezione della neuropatia.
19. La radioterapia entro 4 settimane prima dello screening deve essere discussa con il monitor.
20. Presenza di catetere pleurico/peritoneale/pericardico.
21. Uso corrente di qualsiasi terapia anticoagulante o antipiastrinica.