Badanie ze zwiększaniem dawki w celu oceny bezpieczeństwa i aktywności klinicznej PBCAR269A, z nirogacestatem lub bez niego, u uczestników badania z nawracającym/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie szpiczaka mnogiego z chorobą nawrotową i/lub oporną na leczenie zgodnie z kryteriami IMWG.

2. Mierzalna choroba podczas badania przesiewowego, w tym co najmniej 1 z poniższych kryteriów. Uwaga: Uczestnicy badania z immunoglobuliną (Ig) Szpiczak, u którego elektroforeza białek surowicy została uznana za niewiarygodną ze względu na współmigrację prawidłowych białek surowicy z paraproteiną w regionie beta, może zostać uznana za kwalifikującą się pod warunkiem, że całkowity poziom IgA w surowicy wynosi >400 mg/dl.

   1. Białko (M) szpiczaka w surowicy ≥0,5 g/dl lub białko M w moczu >200 mg/24 godziny.
   2. Wolny łańcuch lekki w surowicy >10 mg/dl z nieprawidłowym stosunkiem kappa:lambda.
   3. Obrazowanie spójnego plazmocytomy i obecności jakichkolwiek klonalnych komórek plazmatycznych we krwi obwodowej lub szpiku kostnym.

3. Przed przystąpieniem do badania uczestnicy badania muszą być oporni na 2 wcześniejsze schematy leczenia szpiczaka mnogiego, w tym lek immunomodulujący imid i inhibitor proteazy. Uczestnicy badania musieli wyzdrowieć lub ustabilizować się do stopnia ≤2 po wszelkich zdarzeniach niepożądanych, które wystąpiły podczas wcześniejszego leczenia, z wyjątkiem neuropatii. Wymagania dotyczące wcześniejszej terapii są następujące:

   1. Przeszli ≥1 pełny cykl leczenia dla każdego schematu, chyba że postępująca choroba była najlepszą odpowiedzią na schemat.
   2. Musi otrzymać środek immunomodulujący, inhibitor proteasomu i przeciwciało anty-CD38.
   3. Uczestnicy badania, którzy nie są kandydatami do ≥1 z powyższych zabiegów, nadal mogą zostać uznani za kwalifikujących się.
4. Posiada ocenę stanu sprawności Wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG) równą 0 lub 1.

5. Ma odpowiednią czynność szpiku kostnego, nerek, wątroby, płuc i serca zdefiniowaną jako:

   1. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego >30 ml/min/1,73 m2. Według uznania badacza można zastosować 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.

   2. Stężenie obu poziomów aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST).

      ≤3-krotność górnej granicy normy, chyba że podejrzewa się chorobę wątroby, w takim przypadku nie ustala się limitu, pod warunkiem, że bilirubina w surowicy mieści się w kryterium kwalifikacyjnym.

   3. Całkowita bilirubina <2,0 mg/dl, z wyjątkiem uczestników badania z zespołem Gilberta.
   4. Liczba płytek krwi >50 000/μl (dopuszczalne transfuzje płytek krwi); neutrofile >750/μl.
   5. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >45% oceniana za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu akwizycji wielu bramek (MUGA) wykonanego w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. Wyniki ECHO wykonane w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i co najmniej 28 dni po ostatnim leczeniu przeciwnowotworowym mogą być akceptowalne, jeśli uczestnik badania nie otrzymał żadnego leczenia z ryzykiem kardiotoksyczności.
   6. Brak klinicznie istotnych dowodów wysięku osierdziowego lub wysięku opłucnowego na podstawie opinii badacza.
   7. Wyjściowe nasycenie tlenem >92% w powietrzu pokojowym.
   8. Badania czynnościowe płuc, w tym natężona objętość wydechowa po 1 s, natężona pojemność życiowa, całkowita pojemność płuc, pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla ≥50% wartości przewidywanych. Charakterystyka uczestników badania
6. Wszyscy uczestnicy badania muszą być chętni do stosowania kontroli urodzeń i powstrzymać się od oddawania nasienia lub komórek jajowych od momentu włączenia do tego badania do 6 miesięcy po otrzymaniu badanego leku.
7. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć negatywny wynik testu na ciążę podczas badań przesiewowych ze względu na potencjalnie szkodliwy wpływ chemioterapii preparatywnej na płód. WOCBP definiuje się jako wszystkie kobiety, które nie są po menopauzie lub które nie przeszły histerektomii. Po menopauzie definiuje się kobiety w wieku powyżej 55 lat, które nie miały miesiączki przez ≥1 rok.
8. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnik badania ma klinicznie istotne zajęcie narządów przez białko amyloidowe.
2. Uczestnik badania ma białaczkę plazmocytową, makroglobulinemię Waldenstroma lub zespół POEMS.
3. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV lub ciężka kardiomiopatia inna niż niedokrwienna, niestabilna lub źle kontrolowana dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego lub komorowe zaburzenia rytmu w ciągu ostatnich 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
4. Historia lub obecność klinicznie istotnej patologii ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
5. Aktywna niekontrolowana infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa, pierwotniakowa lub inna.
6. Dowolna postać pierwotnego niedoboru odporności (np. ciężka złożona choroba niedoboru odporności).
7. Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
8. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C potwierdzone przez reakcję łańcuchową polimerazy (PCR). Uczestnik badania z dodatnim wynikiem badania na nieaktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B będzie mógł zostać włączony do badania, jeśli będzie leczony profilaktycznie.
9. Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
10. Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
11. Nieprawidłowe wyniki podczas okresu przesiewowego lub jakiekolwiek inne schorzenia lub wyniki badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika badania.
12. Historia zespołu genetycznego, takiego jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Kostmanna, zespół Shwachmana-Diamonda lub jakikolwiek inny znany zespół niewydolności szpiku kostnego.
13. Uczestnicy badania z aktywną niedokrwistością hemolityczną.
14. Uczestnik badania otrzymał autologiczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 12 tygodni od badania przesiewowego lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy badania, którzy otrzymali przeszczep allogeniczny, muszą odstawić wszystkie leki immunosupresyjne przez 6 tygodni bez objawów GvHD.
15. Uczestnicy badania z drugim nowotworem oprócz szpiczaka mnogiego, jeśli drugi nowotwór wymagał leczenia w ciągu ostatnich 3 lat lub nie jest w całkowitej remisji, z wyjątkiem nieprzerzutowego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.
16. Uczestnik badania otrzymał ogólnoustrojowy środek biologiczny w ciągu 28 dni. Nie wyklucza się udziału w rejestrach nieinterwencyjnych lub badaniach epidemiologicznych.
17. Uczestnik badania otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym. Szczepionki zawierające nieżywe wirusy nie są wykluczone.
18. Przed rozpoczęciem limfodeplecji uczestnicy badania musieli wyleczyć lub ustabilizować do stopnia ≤2 wszelkie zdarzenia niepożądane, które wystąpiły podczas wcześniejszego leczenia, z wyjątkiem neuropatii.
19. Radioterapia w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym powinna być omówiona z monitorującym.
20. Obecność cewnika opłucnowego/otrzewnowego/osierdziowego.
21. Obecne stosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwzakrzepowego lub przeciwpłytkowego.