在复发/难治性多发性骨髓瘤的研究参与者中评估 PBCAR269A 的安全性和临床活性的剂量递增研究，有或没有 Nirogacestat

纳入标准：

1. 根据 IMWG 标准诊断患有复发和/或难治性疾病的 MM。

2. 筛选时可测量的疾病至少包括以下标准之一。 注意：患有免疫球蛋白 (Ig) 的研究参与者 如果总血清 IgA 水平 >400 mg/dL，由于正常血清蛋白与 β 区副蛋白共迁移而导致血清蛋白电泳被认为不可靠的骨髓瘤可能被认为符合条件。

   1. 血清骨髓瘤 (M)-蛋白 ≥0.5 g/dL 或尿 M-蛋白 >200 mg/24 小时。
   2. 血清游离轻链 >10mg/dL 且 kappa:lambda 比率异常。
   3. 成像一致的浆细胞瘤和外周血或骨髓中任何克隆浆细胞的存在。

3. 在进入研究之前，研究参与者必须对 2 种先前的 MM 治疗方案（包括免疫调节酰亚胺药物和蛋白酶抑制剂）具有耐药性。 研究参与者必须已经从先前治疗期间经历的任何 AE 中恢复或稳定到 ≤ 2 级，神经病变除外。 先前的治疗要求如下：

   1. 每个方案都经历了≥1个完整周期的治疗，除非疾病进展是对方案的最佳反应。
   2. 必须接受过免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 抗体。
   3. 不适合上述治疗中至少一种的研究参与者可能仍被视为符合条件。
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态评分为 0 或 1。

5. 具有足够的骨髓、肾、肝、肺和心脏功能定义为：

   1. 估计肾小球滤过率 >30 mL/min/1.73 平方米。 研究者可酌情使用 24 小时尿液收集来检测肌酐清除率。

   2. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 水平

      ≤正常上限的 3 倍，除非怀疑肝脏有疾病，在这种情况下，如果血清胆红素在合格标准内，则不设置限制。

   3. 总胆红素 <2.0 mg/dL，患有吉尔伯特综合征的研究参与者除外。
   4. 血小板计数 >50,000/μL（可接受血小板输注）；中性粒细胞 >750/μL。
   5. 在开始淋巴细胞清除化疗前 1 个月内通过超声心动图 (ECHO) 或多门控采集 (MUGA) 扫描评估的左心室射血分数 (LVEF) >45%。 如果研究参与者未接受任何有心脏毒性风险的治疗，则在筛选前 6 个月内和最后一次癌症治疗后至少 28 天内进行的 ECHO 结果可能是可接受的。
   6. 根据研究者的意见，没有临床上显着的心包积液或胸腔积液证据。
   7. 在室内空气中基线氧饱和度 >92%。
   8. 肺功能检查，包括 1 秒用力呼气量、用力肺活量、肺总量、肺一氧化碳弥散量≥预测值的 50%。 研究参与者特征
6. 所有研究参与者必须愿意实施节育，并且从参加本研究到接受研究治疗后的 6 个月内不捐献精子或卵母细胞。
7. 由于准备性化疗对胎儿的潜在有害影响，育龄妇女 (WOCBP) 必须在筛查时检测出妊娠阴性。 WOCBP 被定义为任何未绝经或未进行子宫切除术的女性。 绝经后妇女定义为 55 岁以上且 ≥ 1 年没有月经的妇女。
8. 能够签署知情同意书。

排除标准：

1. 研究参与者因淀粉样蛋白而具有临床意义的器官受累。
2. 研究参与者患有浆细胞白血病、华氏巨球蛋白血症或 POEMS 综合征。
3. 在开始研究治疗的前 6 个月内有 III 级或 IV 级充血性心力衰竭或严重非缺血性心肌病、不稳定或控制不佳的心绞痛、心肌梗塞或室性心律失常的病史。
4. 临床相关中枢神经系统 (CNS) 病理的病史或存在。
5. 活动性不受控制的真菌、细菌、病毒、原虫或其他感染。
6. 任何形式的原发性免疫缺陷（例如，严重的联合免疫缺陷病）。
7. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史。
8. 通过聚合酶链反应 (PCR) 确认的活动性乙型肝炎或丙型肝炎。 如果接受预防性治疗，则允许非活动性乙型肝炎阳性的研究参与者入组。
9. 筛选前 3 个月内有高血压危象或高血压脑病史。
10. 对本研究中使用的任何药物有严重的速发型超敏反应史。
11. 筛选期间的异常发现或研究者认为可能危及研究参与者安全的任何其他医疗状况或实验室发现。
12. 遗传综合征的病史，例如 Fanconi 贫血、Kostmann 综合征、Shwachman-Diamond 综合征或任何其他已知的骨髓衰竭综合征。
13. 患有活动性溶血性贫血的研究参与者。
14. 研究参与者在筛选后 12 周内接受过自体干细胞移植，或在开始研究治疗后 6 个月内接受过同种异体干细胞移植。 接受同种异体移植的研究参与者必须在 6 周内停用所有免疫抑制药物且没有 GvHD 迹象。
15. 如果第二种恶性肿瘤在过去 3 年内需要治疗或未完全缓解，除 MM 外还患有第二种恶性肿瘤的研究参与者，非转移性基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌除外。
16. 研究参与者在 28 天内接受了全身性生物制剂。 不排除参与非干预性登记或流行病学研究。
17. 研究参与者在筛选前 4 周内接种了活疫苗。 不排除非活病毒疫苗。
18. 在开始淋巴细胞清除之前，研究参与者必须已经从先前治疗期间经历的任何 AE 中恢复或稳定到 ≤ 2 级，神经病变除外。
19. 筛选前 4 周内的放射治疗应与监测员讨论。
20. 存在胸膜/腹膜/心包导管。
21. 当前使用任何抗凝血剂或抗血小板治疗。