Eine Dosiseskalationsstudie zur Bewertung der Sicherheit und klinischen Aktivität von PBCAR269A, mit oder ohne Nirogacestat, bei Studienteilnehmern mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Diagnose von MM mit rezidivierender und/oder refraktärer Erkrankung gemäß den IMWG-Kriterien.

2. Messbare Erkrankung beim Screening, einschließlich mindestens 1 der folgenden Kriterien. Hinweis: Studienteilnehmer mit Immunglobulin (Ig) A-Myelom, bei denen die Serumproteinelektrophorese aufgrund der Co-Migration normaler Serumproteine ​​mit dem Paraprotein in der Beta-Region als unzuverlässig angesehen wird, können als geeignet angesehen werden, sofern der Gesamtserum-IgA-Spiegel > 400 mg/dL beträgt.

   1. Myelom (M)-Protein im Serum ≥ 0,5 g/dl oder M-Protein im Urin > 200 mg/24 Stunden.
   2. Freie Leichtkette im Serum > 10 mg/dL mit anormalem Kappa:Lambda-Verhältnis.
   3. Bildgebendes konsistentes Plasmozytom und das Vorhandensein von klonalen Plasmazellen im peripheren Blut oder Knochenmark.

3. Die Studienteilnehmer müssen vor Eintritt in die Studie auf 2 vorherige MM-Behandlungsschemata, einschließlich eines immunmodulatorischen Imid-Medikaments und eines Protease-Inhibitors, refraktär sein. Die Studienteilnehmer müssen sich mit Ausnahme von Neuropathie von allen während der vorherigen Behandlung aufgetretenen UE erholt oder auf Grad ≤ 2 stabilisiert haben. Die Anforderungen an die vorherige Therapie sind wie folgt:

   1. ≥ 1 vollständiger Behandlungszyklus für jedes Regime durchlaufen, es sei denn, eine fortschreitende Erkrankung war das beste Ansprechen auf das Regime.
   2. Muss ein immunmodulatorisches Mittel, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper erhalten haben.
   3. Studienteilnehmer, die keine Kandidaten für ≥ 1 der oben genannten Behandlungen sind, können dennoch als geeignet angesehen werden.
4. Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

5. Hat eine ausreichende Knochenmark-, Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion, definiert als:

   1. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate >30 ml/min/1,73 m2. Eine 24-Stunden-Urinsammlung zur Kreatinin-Clearance kann nach Ermessen des Prüfarztes durchgeführt werden.

   2. Sowohl die Alanin-Aminotransferase (ALT) als auch die Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel

      ≤3-fache Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es besteht ein Verdacht auf eine Lebererkrankung; in diesem Fall wird keine Grenze festgelegt, vorausgesetzt, das Serumbilirubin liegt innerhalb des Eignungskriteriums.

   3. Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dL, außer bei Studienteilnehmern mit Gilbert-Syndrom.
   4. Thrombozytenzahl >50.000/μl (Thrombozytentransfusionen akzeptabel); Neutrophile >750/μl.
   5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 45 %, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated-Akquisition-Scan (MUGA), der innerhalb von 1 Monat vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie durchgeführt wurde. ECHO-Ergebnisse, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening und mindestens 28 Tage nach der letzten Krebsbehandlung durchgeführt wurden, können akzeptabel sein, wenn der Studienteilnehmer keine Behandlung mit Kardiotoxizitätsrisiken erhalten hat.
   6. Kein klinisch signifikanter Hinweis auf einen Perikarderguss oder Pleuraerguss basierend auf der Meinung des Prüfarztes.
   7. Baseline-Sauerstoffsättigung >92 % in Raumluft.
   8. Lungenfunktionstests einschließlich forciertem Exspirationsvolumen bei 1 Sekunde, forcierter Vitalkapazität, Gesamtlungenkapazität, Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid ≥50 % der vorhergesagten Werte. Eigenschaften der Studienteilnehmer
6. Alle Studienteilnehmerinnen müssen bereit sein, Empfängnisverhütung zu praktizieren und ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie bis 6 Monate nach Erhalt der Studienbehandlung keine Spermien oder Eizellen zu spenden.
7. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen aufgrund der potenziell schädlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus beim Screening negativ auf Schwangerschaft getestet werden. WOCBP sind definiert als alle Frauen, die nicht postmenopausal sind oder die keine Hysterektomie hatten. Postmenopausal ist definiert als Frauen über 55, die seit ≥ 1 Jahr keine Menstruation hatten.
8. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

1. Der Studienteilnehmer hat eine klinisch signifikante Organbeteiligung durch Amyloidprotein.
2. Der Studienteilnehmer hat Plasmazell-Leukämie, Waldenstrom-Makroglobulinämie oder POEMS-Syndrom.
3. Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV oder schwerer nicht-ischämischer Kardiomyopathie, instabiler oder schlecht kontrollierter Angina pectoris, Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
4. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch relevanten Pathologie des Zentralnervensystems (ZNS).
5. Aktive unkontrollierte Pilz-, Bakterien-, Virus-, Protozoen- oder andere Infektion.
6. Jede Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
7. Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
8. Aktive Hepatitis B oder Hepatitis C, bestätigt durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Studienteilnehmer, die positiv auf inaktive Hepatitis B sind, dürfen sich anmelden, wenn sie sich einer prophylaktischen Behandlung unterziehen.
9. Vorgeschichte einer Hypertoniekrise oder hypertensiven Enzephalopathie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
10. Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel.
11. Abnorme Befunde während des Screening-Zeitraums oder andere Erkrankungen oder Laborbefunde, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Studienteilnehmers gefährden könnten.
12. Vorgeschichte eines genetischen Syndroms wie Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Diamond-Syndrom oder eines anderen bekannten Knochenmarkversagenssyndroms.
13. Studienteilnehmer mit aktiver hämolytischer Anämie.
14. Der Studienteilnehmer hat innerhalb von 12 Wochen nach dem Screening eine autologe Stammzelltransplantation oder innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung eine allogene Stammzelltransplantation erhalten. Studienteilnehmer, die ein allogenes Transplantat erhalten haben, müssen für 6 Wochen ohne Anzeichen einer GvHD auf alle immunsuppressiven Medikamente verzichten.
15. Studienteilnehmer mit Zweitmalignomen zusätzlich zu MM, wenn der Zweitmalignom innerhalb der letzten 3 Jahre behandelt werden musste oder sich nicht in vollständiger Remission befindet, mit Ausnahme von nicht metastasiertem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom.
16. Der Studienteilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen einen systemischen biologischen Wirkstoff erhalten. Die Teilnahme an nicht-interventionellen Registern oder epidemiologischen Studien ist nicht ausgeschlossen.
17. Der Studienteilnehmer hat innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening einen Lebendimpfstoff erhalten. Vakzine ohne lebende Viren sind nicht ausgeschlossen.
18. Vor Beginn der Lymphdepletion müssen sich die Studienteilnehmer mit Ausnahme der Neuropathie von allen UEs, die während der vorherigen Behandlung aufgetreten sind, erholt oder auf Grad ≤ 2 stabilisiert haben.
19. Eine Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening sollte mit dem Monitor besprochen werden.
20. Vorhandensein eines Pleura-/Peritoneal-/Perikardkatheters.
21. Aktuelle Anwendung von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern.