En dosökningsstudie för att utvärdera säkerheten och den kliniska aktiviteten av PBCAR269A, med eller utan Nirogacestat, hos studiedeltagare med återfall/refraktärt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

1. Diagnos av MM med recidiverande och/eller refraktär sjukdom enligt IMWG-kriterierna.

2. Mätbar sjukdom vid screening inklusive minst ett av kriterierna nedan. Obs: Studiedeltagare med immunglobulin (Ig) Ett myelom där serumproteinelektrofores bedöms som opålitlig på grund av komigration av normala serumproteiner med paraproteinet i betaregionen kan anses vara berättigade förutsatt att den totala serum-IgA-nivån är >400 mg/dL.

   1. Serummyelom (M)-protein ≥0,5 g/dL eller M-protein i urin >200 mg/24 timmar.
   2. Serumfri lätt kedja >10 mg/dL med onormalt kappa:lambda-förhållande.
   3. Avbildning av konsekvent plasmacytom och närvaron av eventuella klonala plasmaceller i perifert blod eller benmärg.

3. Studiedeltagare måste vara motståndskraftiga mot 2 tidigare MM-behandlingsregimer inklusive ett immunmodulerande imidläkemedel och en proteashämmare innan de går in i studien. Studiedeltagare måste ha återhämtat sig eller stabiliserats till grad ≤2 från eventuella biverkningar som upplevts under tidigare behandling med undantag för neuropati. Tidigare terapikrav är följande:

   1. Genomgått ≥1 komplett behandlingscykel för varje kur, såvida inte progressiv sjukdom var det bästa svaret på kuren.
   2. Måste ha fått ett immunmodulerande medel, en proteasomhämmare och en anti-CD38-antikropp.
   3. Studiedeltagare som inte är kandidater för ≥1 av ovanstående behandlingar kan fortfarande anses kvalificerade.
4. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på 0 eller 1.

5. Har tillräcklig benmärgs-, njur-, lever-, lung- och hjärtfunktion definierad som:

   1. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet >30 ml/min/1,73 m2. En 24-timmars urinuppsamling för kreatininclearance kan användas efter utredarens gottfinnande.

   2. Nivåer av alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) båda

      ≤3 gånger den övre normalgränsen, såvida det inte finns en misstänkt sjukdom i levern, i vilket fall sätts ingen gräns förutsatt att serumbilirubin är inom behörighetskriteriet.

   3. Totalt bilirubin <2,0 mg/dL, förutom hos studiedeltagare med Gilberts syndrom.
   4. Trombocytantal >50 000/μL (trombocyttransfusioner godtagbara); neutrofiler >750/μL.
   5. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >45 %, bedömd med ekokardiogram (ECHO) eller multipel gated acquisition (MUGA) skanning utförd inom 1 månad innan lymfodpletande kemoterapi påbörjades. ECHO-resultat utförda inom 6 månader före screening och minst 28 dagar efter den senaste cancerbehandlingen kan vara acceptabla om studiedeltagaren inte har fått någon behandling med kardiotoxicitetsrisker.
   6. Inga kliniskt signifikanta bevis för perikardiell utgjutning eller pleurautgjutning baserat på utredarens åsikt.
   7. Baslinje syremättnad >92 % på rumsluft.
   8. Lungfunktionstester inklusive forcerad utandningsvolym vid 1 sek, forcerad vitalkapacitet, total lungkapacitet, diffusionskapacitet i lungan för kolmonoxid ≥50 % av förutsagda värden. Studera deltagarnas egenskaper
6. Alla studiedeltagare måste vara villiga att utöva preventivmedel och avstå från att donera spermier eller oocyter från tidpunkten för registreringen i denna studie till 6 månader efter att de fått studiebehandlingen.
7. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste testa negativt för graviditet vid screening på grund av de potentiellt skadliga effekterna av den preparativa kemoterapin på fostret. WOCBP definieras som alla kvinnor som inte är postmenopausala eller som inte har genomgått en hysterektomi. Postmenopausal definieras som kvinnor över 55 år som inte har haft mens på ≥1 år.
8. Kan ge undertecknat informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Studiedeltagaren har kliniskt signifikant organinblandning av amyloidprotein.
2. Studiedeltagare har plasmacellsleukemi, Waldenstroms makroglobulinemi eller POEMS-syndrom.
3. Historik med kronisk hjärtsvikt i klass III eller IV eller allvarlig icke-ischemisk kardiomyopati, instabil eller dåligt kontrollerad angina, hjärtinfarkt eller ventrikulär arytmi under de föregående 6 månaderna efter start av studiebehandlingen.
4. Historik eller förekomst av kliniskt relevant patologi i det centrala nervsystemet (CNS).
5. Aktiv okontrollerad svamp-, bakterie-, virus-, protozo- eller annan infektion.
6. Alla former av primär immunbrist (t.ex. svår kombinerad immunbristsjukdom).
7. Historik om infektion med humant immunbristvirus (HIV).
8. Aktiv hepatit B eller hepatit C bekräftad av polymeraskedjereaktion (PCR). Studiedeltagare som är positiv för inaktiv hepatit B kommer att tillåtas att registrera sig om de är på profylaktisk behandling.
9. Historik med hypertoniskris eller hypertensiv encefalopati inom 3 månader före screening.
10. Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.
11. Onormala fynd under screeningperioden eller andra medicinska tillstånd eller laboratoriefynd som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra studiedeltagarens säkerhet.
12. Historik av genetiskt syndrom som Fanconi-anemi, Kostmanns syndrom, Shwachman-Diamonds syndrom eller något annat känt benmärgssviktsyndrom.
13. Studiedeltagare med aktiv hemolytisk anemi.
14. Studiedeltagaren har fått autolog stamcellstransplantation inom 12 veckor efter screening eller en allogen stamcellstransplantation inom 6 månader efter påbörjad studiebehandling. Studiedeltagare som har fått en allogen transplantation måste vara av med alla immunsuppressiva läkemedel i 6 veckor utan tecken på GvHD.
15. Studiedeltagare med andra maligniteter utöver MM om den andra maligniteten har krävt behandling inom de senaste 3 åren eller inte är i fullständig remission, med undantag för icke-metastaserande basalcells- eller skivepitelcancer.
16. Studiedeltagaren har fått systemiskt biologiskt medel inom 28 dagar. Deltagande i icke-interventionella register eller epidemiologiska studier är inte uteslutet.
17. Studiedeltagaren har fått levande vaccin inom 4 veckor före screening. Icke-levande virusvaccin är inte uteslutna.
18. Innan lymfodpletion påbörjas måste studiedeltagarna ha återhämtat sig eller stabiliserats till grad ≤2 från eventuella biverkningar som upplevts under tidigare behandling med undantag för neuropati.
19. Strålbehandling inom 4 veckor före screening bör diskuteras med monitorn.
20. Förekomst av pleural/peritoneal/perikardkateter.
21. Nuvarande användning av antikoagulantia eller trombocythämmande behandling.