Een dosis-escalatiestudie om de veiligheid en klinische activiteit van PBCAR269A, met of zonder nirogacestat, te evalueren bij studiedeelnemers met recidiverend/refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. Diagnose van MM met recidiverende en/of refractaire ziekte volgens de IMWG-criteria.

2. Meetbare ziekte bij Screening met tenminste 1 van onderstaande criteria. Opmerking: Studiedeelnemers met immunoglobuline (Ig) Een myeloom bij wie serumeiwitelektroforese als onbetrouwbaar wordt beschouwd vanwege comigratie van normale serumeiwitten met het paraproteïne in het bètagebied, kan in aanmerking komen, mits de totale serum-IgA-spiegel >400 mg/dL is.

   1. Serum myeloom (M)-proteïne ≥0,5 g/dL of urine M-proteïne >200 mg/24 uur.
   2. Serumvrije lichte keten >10 mg/dL met abnormale kappa:lambda-ratio.
   3. Beeldvorming van consistent plasmacytoom en de aanwezigheid van eventuele klonale plasmacellen in perifeer bloed of beenmerg.

3. Studiedeelnemers moeten ongevoelig zijn voor 2 eerdere MM-behandelingsregimes, waaronder een immunomodulerend imidemedicijn en een proteaseremmer voordat ze aan de studie beginnen. Deelnemers aan de studie moeten hersteld of gestabiliseerd zijn tot Graad ≤2 van eventuele bijwerkingen die tijdens eerdere behandeling zijn ervaren, met uitzondering van neuropathie. Voorafgaande therapievereisten zijn als volgt:

   1. ≥ 1 volledige behandelingscyclus hebben ondergaan voor elk regime, tenzij progressieve ziekte de beste respons op het regime was.
   2. Moet een immunomodulerend middel, een proteasoomremmer en een anti-CD38-antilichaam hebben gekregen.
   3. Studiedeelnemers die geen kandidaat zijn voor ≥1 van de bovenstaande behandelingen kunnen toch in aanmerking komen.
4. Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status-score van 0 of 1.

5. Heeft een adequate beenmerg-, nier-, lever-, long- en hartfunctie, gedefinieerd als:

   1. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid >30 ml/min/1,73 m2. Een 24-uurs urineverzameling voor creatinineklaring kan naar goeddunken van de onderzoeker worden gebruikt.

   2. Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) niveaus beide

      ≤ 3 keer de bovengrens van normaal, tenzij er een vermoeden is van een ziekte in de lever, in welk geval er geen limiet is vastgesteld, op voorwaarde dat serumbilirubine binnen het geschiktheidscriterium valt.

   3. Totaal bilirubine <2,0 mg/dL, behalve bij studiedeelnemers met het syndroom van Gilbert.
   4. Aantal bloedplaatjes >50.000/μl (bloedplaatjestransfusies acceptabel); neutrofielen >750/μL.
   5. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) >45% zoals beoordeeld door middel van een echocardiogram (ECHO) of multiple gated acquisitie (MUGA)-scan uitgevoerd binnen 1 maand vóór aanvang van lymfodepletiechemotherapie. ECHO-resultaten die binnen 6 maanden vóór de screening en ten minste 28 dagen na de laatste kankerbehandeling zijn uitgevoerd, kunnen acceptabel zijn als de studiedeelnemer geen behandeling heeft ondergaan met cardiotoxiciteitsrisico's.
   6. Geen klinisch significant bewijs van pericardiale effusie of pleurale effusie op basis van de mening van de onderzoeker.
   7. Basislijn zuurstofverzadiging >92% op kamerlucht.
   8. Longfunctietesten inclusief geforceerd expiratoir volume op 1 sec, geforceerde vitale capaciteit, totale longcapaciteit, diffusiecapaciteit van long voor koolmonoxide ≥50% van voorspelde waarden. Bestudeer de kenmerken van de deelnemers
6. Alle deelnemers aan de studie moeten bereid zijn om anticonceptie toe te passen en zich te onthouden van het doneren van sperma of oöcyten vanaf het moment van inschrijving voor deze studie tot 6 maanden na ontvangst van de studiebehandeling.
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten bij de screening negatief testen op zwangerschap vanwege de mogelijk schadelijke effecten van de preparatieve chemotherapie op de foetus. WOCBP wordt gedefinieerd als alle vrouwen die niet postmenopauzaal zijn of die geen hysterectomie hebben gehad. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als vrouwen ouder dan 55 jaar die langer dan 1 jaar geen menstruatie hebben gehad.
8. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Studiedeelnemer heeft klinisch significante orgaanbetrokkenheid door amyloïde-eiwit.
2. Deelnemer aan de studie heeft plasmacelleukemie, macroglobulinemie van Waldenström of het POEMS-syndroom.
3. Geschiedenis van klasse III of IV congestief hartfalen of ernstige niet-ischemische cardiomyopathie, onstabiele of slecht gecontroleerde angina pectoris, myocardinfarct of ventriculaire aritmie in de afgelopen 6 maanden na aanvang van de studiebehandeling.
4. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante pathologie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
5. Actieve ongecontroleerde schimmel-, bacteriële, virale, protozoale of andere infectie.
6. Elke vorm van primaire immunodeficiëntie (bijv. ernstige gecombineerde immunodeficiëntieziekte).
7. Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
8. Actieve hepatitis B of hepatitis C bevestigd door polymerasekettingreactie (PCR). Studiedeelnemer die positief is voor inactieve hepatitis B mag zich inschrijven als hij een profylactische behandeling krijgt.
9. Geschiedenis van hypertensiecrisis of hypertensieve encefalopathie binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
10. Geschiedenis van een ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
11. Abnormale bevindingen tijdens de screeningperiode of andere medische aandoening(en) of laboratoriumbevindingen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen.
12. Geschiedenis van genetisch syndroom zoals Fanconi-anemie, Kostmann-syndroom, Shwachman-Diamond-syndroom of enig ander bekend beenmergfalensyndroom.
13. Studiedeelnemers met actieve hemolytische anemie.
14. Studiedeelnemer heeft een autologe stamceltransplantatie ondergaan binnen 12 weken na screening of een allogene stamceltransplantatie binnen 6 maanden na aanvang van de studiebehandeling. Studiedeelnemers die een allogene transplantatie hebben gekregen, moeten gedurende 6 weken alle immunosuppressieve medicijnen gebruiken zonder tekenen van GvHD.
15. Studiedeelnemers met tweede maligniteiten naast MM als de tweede maligniteit in de afgelopen 3 jaar behandeling nodig heeft gehad of niet in volledige remissie is, met uitzondering van niet-gemetastaseerd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom.
16. Studiedeelnemer heeft binnen 28 dagen een systemisch biologisch middel gekregen. Deelname aan niet-interventionele registers of epidemiologische studies is niet uitgesloten.
17. De deelnemer aan de studie heeft binnen 4 weken voor de screening een levend vaccin gekregen. Niet-levende virusvaccins zijn niet uitgesloten.
18. Voordat met lymfodepletie wordt begonnen, moeten de deelnemers aan de studie hersteld of gestabiliseerd zijn tot Graad ≤2 van bijwerkingen die tijdens eerdere behandeling zijn ervaren, met uitzondering van neuropathie.
19. Bestraling binnen 4 weken voor de screening dient met de monitor te worden besproken.
20. Aanwezigheid van pleurale/peritoneale/pericardiale katheter.
21. Huidig ​​​​gebruik van een antistollingsmiddel of antibloedplaatjestherapie.