En dosis-eskaleringsundersøgelse til evaluering af sikkerheden og den kliniske aktivitet af PBCAR269A, med eller uden Nirogacestat, i undersøgelsesdeltagere med recidiverende/refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Diagnose af MM med recidiverende og/eller refraktær sygdom i henhold til IMWG-kriterierne.

2. Målbar sygdom ved screening inklusive mindst 1 af nedenstående kriterier. Bemærk: Undersøgelsesdeltagere med immunoglobulin (Ig) Et myelom, hvor serumproteinelektroforese anses for upålidelig på grund af komigration af normale serumproteiner med paraproteinet i beta-regionen, kan betragtes som kvalificerede, forudsat at det samlede serum-IgA-niveau er >400 mg/dL.

   1. Serummyelom (M)-protein ≥0,5 g/dL eller urin M-protein >200 mg/24 timer.
   2. Serumfri let kæde >10mg/dL med unormalt kappa:lambda-forhold.
   3. Billeddannelse af konsistent plasmacytom og tilstedeværelsen af ​​eventuelle klonale plasmaceller i perifert blod eller knoglemarv.

3. Undersøgelsesdeltagere skal være modstandsdygtige over for 2 tidligere MM-behandlingsregimer, herunder et immunmodulerende imidlægemiddel og en proteasehæmmer, før de går ind i undersøgelsen. Undersøgelsesdeltagere skal have restitueret sig eller stabiliseret sig til grad ≤2 fra eventuelle bivirkninger oplevet under tidligere behandling med undtagelse af neuropati. Forudgående terapikrav er som følger:

   1. Gennemgået ≥1 komplet behandlingscyklus for hvert regime, medmindre progressiv sygdom var det bedste respons på regimet.
   2. Skal have modtaget et immunmodulerende middel, en proteasomhæmmer og et anti-CD38-antistof.
   3. Undersøgelsesdeltagere, der ikke er kandidater til ≥1 af de ovennævnte behandlinger, kan stadig betragtes som kvalificerede.
4. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1.

5. Har tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre-, lever-, lunge- og hjertefunktion defineret som:

   1. Estimeret glomerulær filtrationshastighed >30 ml/min/1,73 m2. En 24-timers urinopsamling til kreatininclearance kan anvendes efter investigatorens skøn.

   2. Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) niveauer begge

      ≤3 gange øvre normalgrænse, medmindre der er mistanke om sygdom i leveren, i hvilket tilfælde der ikke er fastsat nogen grænse, forudsat at serumbilirubin er inden for berettigelseskriteriet.

   3. Total bilirubin <2,0 mg/dL, undtagen hos deltagere i undersøgelsen med Gilberts syndrom.
   4. Blodpladetal >50.000/μL (blodpladetransfusioner acceptable); neutrofiler >750/μL.
   5. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >45 % vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition (MUGA) scanning udført inden for 1 måned før påbegyndelse af lymfodepletende kemoterapi. ECHO-resultater udført inden for 6 måneder før screening og mindst 28 dage efter sidste kræftbehandling kan være acceptable, hvis undersøgelsesdeltageren ikke har modtaget nogen behandling med kardiotoksicitetsrisici.
   6. Ingen klinisk signifikant evidens for perikardiel effusion eller pleural effusion baseret på investigators udtalelse.
   7. Baseline iltmætning >92 % på rumluft.
   8. Lungefunktionstests inklusive forceret ekspiratorisk volumen ved 1 sek., forceret vitalkapacitet, total lungekapacitet, lungens diffusionskapacitet for kulilte ≥50 % af forudsagte værdier. Undersøg deltagerkarakteristika
6. Alle undersøgelsesdeltagere skal være villige til at praktisere prævention og afstå fra at donere sæd eller oocytter fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse til 6 måneder efter at have modtaget undersøgelsesbehandlingen.
7. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal teste negativ for graviditet ved screening på grund af de potentielt skadelige virkninger af den præparative kemoterapi på fosteret. WOCBP defineres som enhver kvinde, der ikke er postmenopausale, eller som ikke har fået foretaget en hysterektomi. Postmenopausal er defineret som kvinder over 55 år, der ikke har haft menstruation i ≥1 år.
8. I stand til at give underskrevet informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Studiedeltageren har klinisk signifikant organinvolvering af amyloidprotein.
2. Undersøgelsesdeltager har plasmacelleleukæmi, Waldenstroms makroglobulinæmi eller POEMS-syndrom.
3. Anamnese med kongestiv hjertesvigt i klasse III eller IV eller svær ikke-iskæmisk kardiomyopati, ustabil eller dårligt kontrolleret angina, myokardieinfarkt eller ventrikulær arytmi inden for de foregående 6 måneder efter start af studiebehandlingen.
4. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevant patologi i centralnervesystemet (CNS).
5. Aktiv ukontrolleret svampe-, bakteriel, viral, protozoal eller anden infektion.
6. Enhver form for primær immundefekt (f.eks. svær kombineret immundefektsygdom).
7. Anamnese med human immundefektvirus (HIV) infektion.
8. Aktiv hepatitis B eller hepatitis C bekræftet ved polymerasekædereaktion (PCR). Studiedeltagere, der er positive for inaktiv hepatitis B, vil få lov til at tilmelde sig, hvis de er i profylaktisk behandling.
9. Anamnese med hypertensionskrise eller hypertensiv encefalopati inden for 3 måneder før screening.
10. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
11. Unormale fund i løbet af screeningsperioden eller enhver anden medicinsk tilstand eller laboratoriefund, der efter investigatorens mening kan bringe undersøgelsesdeltagerens sikkerhed i fare.
12. Anamnese med genetisk syndrom såsom Fanconi anæmi, Kostmann syndrom, Shwachman-Diamond syndrom eller ethvert andet kendt knoglemarvssvigt syndrom.
13. Undersøgelsesdeltagere med aktiv hæmolytisk anæmi.
14. Studiedeltageren har modtaget autolog stamcelletransplantation inden for 12 uger efter screening eller en allogen stamcelletransplantation inden for 6 måneder efter start af studiebehandlingen. Undersøgelsesdeltagere, der har modtaget en allogen transplantation, skal have fri for al immunsuppressiv medicin i 6 uger uden tegn på GvHD.
15. Studiedeltagere med anden malignitet ud over MM, hvis den anden malignitet har krævet behandling inden for de sidste 3 år eller ikke er i fuldstændig remission, med undtagelse af ikke-metastatisk basalcelle- eller pladecellehudcarcinom.
16. Studiedeltageren har modtaget systemisk biologisk middel inden for 28 dage. Deltagelse i ikke-interventionelle registre eller epidemiologiske undersøgelser er ikke udelukket.
17. Studiedeltageren har modtaget levende vaccine inden for 4 uger før screening. Ikke-levende virusvacciner er ikke udelukket.
18. Inden påbegyndelse af lymfodepletion skal forsøgsdeltagerne have restitueret sig eller stabiliseret sig til grad ≤2 fra eventuelle AE'er oplevet under tidligere behandling med undtagelse af neuropati.
19. Strålebehandling inden for 4 uger før screening bør diskuteres med monitoren.
20. Tilstedeværelse af pleura/peritoneal/pericardial kateter.
21. Nuværende brug af enhver antikoagulant eller antiblodpladebehandling.