En doseeskaleringsstudie for å evaluere sikkerheten og den kliniske aktiviteten til PBCAR269A, med eller uten Nirogacestat, hos studiedeltakere med residiverende/refraktært myelomatose

Inklusjonskriterier:

1. Diagnose av MM med residiverende og/eller refraktær sykdom i henhold til IMWG-kriteriene.

2. Målbar sykdom ved screening inkludert minst 1 av kriteriene nedenfor. Merk: Studiedeltakere med immunglobulin (Ig) Et myelom hvor serumproteinelektroforese anses som upålitelig på grunn av komigrasjon av normale serumproteiner med paraproteinet i betaregionen kan anses som kvalifisert forutsatt at totalt serum-IgA-nivå er >400 mg/dL.

   1. Serummyelom (M)-protein ≥0,5 g/dL eller, urin M-protein >200 mg/24 timer.
   2. Serumfri lett kjede >10mg/dL med unormalt kappa:lambda-forhold.
   3. Imaging konsistent plasmacytom og tilstedeværelsen av eventuelle klonale plasmaceller i perifert blod eller benmarg.

3. Studiedeltakere må være refraktære overfor 2 tidligere MM-behandlingsregimer inkludert et immunmodulerende imidmedikament og en proteasehemmer før de går inn i studien. Studiedeltakere må ha kommet seg eller stabilisert seg til grad ≤2 fra eventuelle bivirkninger opplevd under tidligere behandling med unntak av nevropati. Kravene til tidligere terapi er som følger:

   1. Gjennomgått ≥1 komplett syklus med behandling for hvert regime, med mindre progressiv sykdom var den beste responsen på regimet.
   2. Må ha mottatt et immunmodulerende middel, en proteasomhemmer og et anti-CD38-antistoff.
   3. Studiedeltakere som ikke er kandidater til ≥1 av de ovennevnte behandlingene kan fortsatt anses som kvalifisert.
4. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatusscore på 0 eller 1.

5. Har tilstrekkelig benmarg-, nyre-, lever-, lunge- og hjertefunksjon definert som:

   1. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet >30 ml/min/1,73 m2. En 24-timers urinsamling for kreatininclearance kan brukes etter utrederens skjønn.

   2. Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) nivåer begge

      ≤3 ganger øvre normalgrense, med mindre det er mistanke om sykdom i leveren, i så fall settes ingen grense forutsatt at serumbilirubin er innenfor kvalifikasjonskriteriet.

   3. Totalt bilirubin <2,0 mg/dL, bortsett fra hos studiedeltakere med Gilberts syndrom.
   4. Blodplateantall >50 000/μL (blodplatetransfusjoner aksepteres); nøytrofiler >750/μL.
   5. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) >45 % vurdert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition (MUGA) skanning utført innen 1 måned før oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi. ECHO-resultater utført innen 6 måneder før screening og minst 28 dager etter siste kreftbehandling kan være akseptable dersom studiedeltakeren ikke har mottatt noen behandling med kardiotoksisitetsrisiko.
   6. Ingen klinisk signifikant bevis på perikardiell effusjon eller pleural effusjon basert på etterforskers mening.
   7. Baseline oksygenmetning >92 % på romluft.
   8. Lungefunksjonstester inkludert forsert ekspirasjonsvolum ved 1 sek, forsert vitalkapasitet, total lungekapasitet, diffusjonskapasitet i lungene for karbonmonoksid ≥50 % av predikerte verdier. Studer deltakerkarakteristikker
6. Alle studiedeltakere må være villige til å praktisere prevensjon og avstå fra å donere sæd eller oocytter fra tidspunktet for registrering i denne studien til 6 måneder etter å ha mottatt studiebehandlingen.
7. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må teste negativt for graviditet ved screening på grunn av de potensielt skadelige effektene av den preparative kjemoterapien på fosteret. WOCBP er definert som alle kvinner som ikke er postmenopausale eller som ikke har hatt en hysterektomi. Postmenopausal er definert som kvinner over 55 år som ikke har hatt menstruasjon på ≥1 år.
8. I stand til å gi signert informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Studiedeltakeren har klinisk signifikant organinvolvering av amyloidprotein.
2. Studiedeltakeren har plasmacelleleukemi, Waldenstroms makroglobulinemi eller POEMS-syndrom.
3. Anamnese med kongestiv hjertesvikt i klasse III eller IV eller alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopati, ustabil eller dårlig kontrollert angina, hjerteinfarkt eller ventrikkelarytmi i løpet av de siste 6 månedene etter oppstart av studiebehandlingen.
4. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevant patologi i sentralnervesystemet (CNS).
5. Aktiv ukontrollert sopp-, bakterie-, virus-, protozo- eller annen infeksjon.
6. Enhver form for primær immunsvikt (f.eks. alvorlig kombinert immunsvikt).
7. Anamnese med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
8. Aktiv hepatitt B eller hepatitt C bekreftet ved polymerasekjedereaksjon (PCR). Studiedeltaker positiv for inaktiv hepatitt B vil få lov til å melde seg på dersom de er på profylaktisk behandling.
9. Anamnese med hypertensjonskrise eller hypertensiv encefalopati innen 3 måneder før screening.
10. Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
11. Unormale funn i løpet av screeningsperioden eller andre medisinske tilstand(er) eller laboratoriefunn som, etter etterforskerens oppfatning, kan sette sikkerheten til studiedeltakeren i fare.
12. Historie med genetisk syndrom som Fanconi-anemi, Kostmann-syndrom, Shwachman-Diamond-syndrom eller andre kjente benmargssviktsyndrom.
13. Studiedeltakere med aktiv hemolytisk anemi.
14. Studiedeltakeren har mottatt autolog stamcelletransplantasjon innen 12 uker etter screening eller en allogen stamcelletransplantasjon innen 6 måneder etter oppstart av studiebehandlingen. Studiedeltakere som har fått en allogen transplantasjon må være av med alle immundempende medisiner i 6 uker uten tegn på GvHD.
15. Studiedeltakere med andre maligniteter i tillegg til MM hvis den andre maligniteten har krevd behandling innen de siste 3 årene eller ikke er i fullstendig remisjon, med unntak av ikke-metastatisk basalcelle- eller plateepitelhudkarsinom.
16. Studiedeltakeren har mottatt systemisk biologisk middel innen 28 dager. Deltakelse i ikke-intervensjonelle registre eller epidemiologiske studier er ikke utelukket.
17. Studiedeltakeren har mottatt levende vaksine innen 4 uker før screening. Ikke-levende virusvaksiner er ikke utelukket.
18. Før oppstart av lymfodeplesjon, må studiedeltakerne ha kommet seg eller stabilisert seg til grad ≤2 fra eventuelle bivirkninger opplevd under tidligere behandling, med unntak av nevropati.
19. Strålebehandling innen 4 uker før screening bør diskuteres med monitoren.
20. Tilstedeværelse av pleura/peritonealt/pericardial kateter.
21. Gjeldende bruk av antikoagulantia eller blodplatehemmende terapi.