Um estudo de escalonamento de dose para avaliar a segurança e a atividade clínica de PBCAR269A, com ou sem nirogacestat, em participantes do estudo com mieloma múltiplo recidivante/refratário

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de MM com doença recidivante e/ou refratária de acordo com os critérios do IMWG.

2. Doença mensurável na triagem, incluindo pelo menos 1 dos critérios abaixo. Nota: Participantes do estudo com imunoglobulina (Ig) Um mieloma em quem a eletroforese de proteínas séricas é considerada não confiável devido à comigração de proteínas séricas normais com a paraproteína na região beta pode ser considerado elegível desde que o nível sérico total de IgA seja >400 mg/dL.

   1. Proteína (M) sérica de mieloma ≥0,5 g/dL ou proteína M urinária >200 mg/24 horas.
   2. Cadeia leve livre sérica >10mg/dL com relação kappa:lambda anormal.
   3. Plasmocitoma consistente por imagem e a presença de quaisquer células plasmáticas clonais no sangue periférico ou na medula óssea.

3. Os participantes do estudo devem ser refratários a 2 regimes de tratamento de MM anteriores, incluindo uma droga imunomoduladora imida e um inibidor de protease antes de entrar no estudo. Os participantes do estudo devem ter se recuperado ou estabilizado para Grau ≤2 de quaisquer EAs experimentados durante o tratamento anterior, com exceção da neuropatia. Os requisitos de terapia prévia são os seguintes:

   1. Submeteu-se a ≥1 ciclo completo de tratamento para cada regime, a menos que a doença progressiva fosse a melhor resposta ao regime.
   2. Deve ter recebido um agente imunomodulador, um inibidor de proteassoma e um anticorpo anti-CD38.
   3. Os participantes do estudo que não são candidatos a ≥1 dos tratamentos acima ainda podem ser considerados elegíveis.
4. Tem uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

5. Tem medula óssea adequada, função renal, hepática, pulmonar e cardíaca definida como:

   1. Taxa de filtração glomerular estimada >30 mL/min/1,73 m2. Uma coleta de urina de 24 horas para depuração de creatinina pode ser usada a critério do investigador.

   2. Níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)

      ≤ 3 vezes o limite superior do normal, a menos que haja suspeita de doença no fígado, caso em que nenhum limite é estabelecido desde que a bilirrubina sérica esteja dentro do critério de elegibilidade.

   3. Bilirrubina total <2,0 mg/dL, exceto em participantes do estudo com síndrome de Gilbert.
   4. Contagem de plaquetas >50.000/μL (transfusões de plaquetas aceitáveis); neutrófilos >750/μL.
   5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) > 45% conforme avaliado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) realizada dentro de 1 mês antes de iniciar a quimioterapia linfodepletora. Os resultados do ECO realizados dentro de 6 meses antes da triagem e pelo menos 28 dias após o último tratamento oncológico podem ser aceitáveis ​​se o participante do estudo não tiver recebido nenhum tratamento com risco de cardiotoxicidade.
   6. Nenhuma evidência clinicamente significativa de derrame pericárdico ou derrame pleural com base na opinião do investigador.
   7. Saturação basal de oxigênio >92% em ar ambiente.
   8. Testes de função pulmonar incluindo volume expiratório forçado em 1 segundo, capacidade vital forçada, capacidade pulmonar total, capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono ≥50% dos valores previstos. Características dos participantes do estudo
6. Todos os participantes do estudo devem estar dispostos a praticar o controle de natalidade e abster-se de doar esperma ou oócitos desde o momento da inscrição neste estudo até 6 meses após receber o tratamento do estudo.
7. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem testar negativo para gravidez na triagem devido aos efeitos potencialmente nocivos da quimioterapia preparativa para o feto. WOCBP é definido como qualquer mulher que não esteja na pós-menopausa ou que não tenha feito uma histerectomia. A pós-menopausa é definida como mulheres com mais de 55 anos de idade que não tiveram um período menstrual por ≥1 ano.
8. Capaz de dar consentimento informado assinado.

Critério de exclusão:

1. O participante do estudo tem envolvimento de órgão clinicamente significativo pela proteína amilóide.
2. O participante do estudo tem leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenstrom ou síndrome POEMS.
3. Histórico de insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV ou cardiomiopatia não isquêmica grave, angina instável ou mal controlada, infarto do miocárdio ou arritmia ventricular nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo.
4. História ou presença de patologia clinicamente relevante do sistema nervoso central (SNC).
5. Infecção fúngica, bacteriana, viral, protozoária ou outra infecção ativa descontrolada.
6. Qualquer forma de imunodeficiência primária (por exemplo, doença de imunodeficiência combinada grave).
7. Histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
8. Hepatite B ativa ou hepatite C confirmada por reação em cadeia da polimerase (PCR). O participante do estudo positivo para hepatite B inativa poderá se inscrever se estiver em tratamento profilático.
9. História de crise de hipertensão ou encefalopatia hipertensiva nos 3 meses anteriores à triagem.
10. História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
11. Achados anormais durante o Período de Triagem ou qualquer outra condição médica ou achados laboratoriais que, na opinião do investigador, possam comprometer a segurança do participante do estudo.
12. História de síndrome genética, como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman-Diamond ou qualquer outra síndrome conhecida de falência da medula óssea.
13. Participantes do estudo com anemia hemolítica ativa.
14. O participante do estudo recebeu transplante autólogo de células-tronco dentro de 12 semanas após a triagem ou um transplante alogênico de células-tronco dentro de 6 meses após o início do tratamento do estudo. Os participantes do estudo que receberam um transplante alogênico devem interromper todos os medicamentos imunossupressores por 6 semanas sem sinais de GvHD.
15. Participantes do estudo com segunda malignidade além de MM se a segunda malignidade tiver exigido tratamento nos últimos 3 anos ou não estiver em remissão completa, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular não metastático.
16. O participante do estudo recebeu agente biológico sistêmico em 28 dias. A participação em registros não intervencionistas ou estudos epidemiológicos não está excluída.
17. O participante do estudo recebeu vacina viva dentro de 4 semanas antes da triagem. As vacinas de vírus não vivos não são excluídas.
18. Antes do início da linfodepleção, os participantes do estudo devem ter se recuperado ou estabilizado em Grau ≤2 de quaisquer EAs ocorridos durante o tratamento anterior, com exceção da neuropatia.
19. A radioterapia dentro de 4 semanas antes da triagem deve ser discutida com o monitor.
20. Presença de cateter pleural/peritoneal/pericárdico.
21. Uso atual de qualquer terapia anticoagulante ou antiplaquetária.