Un estudio de escalada de dosis para evaluar la seguridad y la actividad clínica de PBCAR269A, con o sin nirogacestat, en participantes del estudio con mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de MM con enfermedad recidivante y/o refractaria según los criterios del IMWG.

2. Enfermedad medible en la selección que incluye al menos 1 de los criterios a continuación. Nota: Los participantes del estudio con mieloma de inmunoglobulina (Ig) A en quienes la electroforesis de proteínas séricas se considera poco confiable debido a la migración simultánea de proteínas séricas normales con la paraproteína en la región beta pueden considerarse elegibles siempre que el nivel sérico total de IgA sea >400 mg/dL.

   1. Proteína (M) de mieloma sérico ≥0,5 g/dl o proteína M en orina >200 mg/24 horas.
   2. Cadena ligera libre en suero >10 mg/dL con relación kappa:lambda anormal.
   3. Imágenes consistentes de plasmocitoma y la presencia de células plasmáticas clonales en sangre periférica o médula ósea.

3. Los participantes del estudio deben ser refractarios a 2 regímenes de tratamiento previos para MM, incluido un fármaco de imida inmunomodulador y un inhibidor de la proteasa antes de ingresar al estudio. Los participantes del estudio deben haberse recuperado o estabilizado a Grado ≤2 de cualquier EA experimentado durante el tratamiento anterior, con la excepción de la neuropatía. Los requisitos de terapia previa son los siguientes:

   1. Se sometió a ≥1 ciclo completo de tratamiento para cada régimen, a menos que la enfermedad progresiva fuera la mejor respuesta al régimen.
   2. Debe haber recibido un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38.
   3. Los participantes del estudio que no sean candidatos para ≥1 de los tratamientos anteriores aún pueden ser considerados elegibles.
4. Tiene una puntuación de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.

5. Tiene una función adecuada de la médula ósea, renal, hepática, pulmonar y cardíaca definida como:

   1. Tasa de filtración glomerular estimada >30 ml/min/1,73 m2. Se puede usar una recolección de orina de 24 horas para la depuración de creatinina a discreción del investigador.

   2. Los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)

      ≤3 veces el límite superior de lo normal, a menos que se sospeche una enfermedad en el hígado, en cuyo caso, no se establece ningún límite siempre que la bilirrubina sérica esté dentro del criterio de elegibilidad.

   3. Bilirrubina total <2,0 mg/dl, excepto en los participantes del estudio con síndrome de Gilbert.
   4. Recuento de plaquetas >50 000/μL (transfusiones de plaquetas aceptables); neutrófilos >750/μL.
   5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 45 % según lo evaluado por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) realizada dentro de 1 mes antes de comenzar la quimioterapia que reduce los linfocitos. Los resultados de ECHO realizados dentro de los 6 meses anteriores a la selección y al menos 28 días después del último tratamiento contra el cáncer pueden ser aceptables si el participante del estudio no ha recibido ningún tratamiento con riesgos de cardiotoxicidad.
   6. Sin evidencia clínicamente significativa de derrame pericárdico o derrame pleural según la opinión del investigador.
   7. Saturación de oxígeno inicial > 92 % en aire ambiente.
   8. Pruebas de función pulmonar que incluyen volumen espiratorio forzado en 1 segundo, capacidad vital forzada, capacidad pulmonar total, capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono ≥50% de los valores predichos. Características de los participantes del estudio
6. Todos los participantes del estudio deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad y abstenerse de donar esperma u ovocitos desde el momento de la inscripción en este estudio hasta 6 meses después de recibir el tratamiento del estudio.
7. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener un resultado negativo para el embarazo en la selección debido a los efectos potencialmente dañinos de la quimioterapia preparatoria para el feto. WOCBP se define como cualquier mujer que no sea posmenopáusica o que no haya tenido una histerectomía. Las posmenopáusicas se definen como mujeres mayores de 55 años que no han tenido un período menstrual durante ≥1 año.
8. Capaz de dar consentimiento informado firmado.

Criterio de exclusión:

1. El participante del estudio tiene afectación orgánica clínicamente significativa por la proteína amiloide.
2. El participante del estudio tiene leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenstrom o síndrome POEMS.
3. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV o miocardiopatía no isquémica grave, angina inestable o mal controlada, infarto de miocardio o arritmia ventricular en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
4. Antecedentes o presencia de patología del sistema nervioso central (SNC) clínicamente relevante.
5. Infección fúngica, bacteriana, viral, protozoaria u otra infección activa no controlada.
6. Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (p. ej., enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
7. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
8. Hepatitis B activa o hepatitis C confirmada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El participante del estudio positivo para hepatitis B inactiva podrá inscribirse si está en tratamiento profiláctico.
9. Antecedentes de crisis de hipertensión o encefalopatía hipertensiva en los 3 meses anteriores a la selección.
10. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
11. Hallazgos anormales durante el Período de selección o cualquier otra condición médica o hallazgos de laboratorio que, en opinión del investigador, puedan poner en peligro la seguridad del participante del estudio.
12. Antecedentes de síndrome genético como la anemia de Fanconi, el síndrome de Kostmann, el síndrome de Shwachman-Diamond o cualquier otro síndrome conocido de insuficiencia de la médula ósea.
13. Participantes del estudio con anemia hemolítica activa.
14. El participante del estudio recibió un trasplante autólogo de células madre dentro de las 12 semanas posteriores a la selección o un trasplante alogénico de células madre dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes del estudio que hayan recibido un trasplante alogénico deben estar sin medicamentos inmunosupresores durante 6 semanas sin signos de EICH.
15. Participantes del estudio con segundas neoplasias malignas además de MM si la segunda neoplasia maligna ha requerido tratamiento en los últimos 3 años o no está en remisión completa, con la excepción del carcinoma de piel de células basales o de células escamosas no metastásico.
16. El participante del estudio ha recibido un agente biológico sistémico dentro de los 28 días. No se excluye la participación en registros no intervencionistas o estudios epidemiológicos.
17. El participante del estudio recibió la vacuna viva dentro de las 4 semanas antes de la selección. No se excluyen las vacunas de virus no vivos.
18. Antes del inicio del agotamiento de los linfocitos, los participantes del estudio deben haberse recuperado o estabilizado en un Grado ≤2 de cualquier EA experimentado durante el tratamiento anterior, con la excepción de la neuropatía.
19. La radioterapia dentro de las 4 semanas antes de la selección debe discutirse con el monitor.
20. Presencia de catéter pleural/peritoneal/pericárdico.
21. Uso actual de cualquier tratamiento anticoagulante o antiplaquetario.