Studie s eskalací dávky k vyhodnocení bezpečnosti a klinické aktivity PBCAR269A, s nirogacestatem nebo bez něj, u účastníků studie s relapsem/refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnostika MM s relabujícím a/nebo refrakterním onemocněním podle kritérií IMWG.

2. Měřitelné onemocnění při screeningu zahrnující alespoň 1 z níže uvedených kritérií. Poznámka: Účastníci studie s imunoglobulinem (Ig) Myelom, u kterého je elektroforéza sérových proteinů považována za nespolehlivou kvůli komigraci normálních sérových proteinů s paraproteinem v oblasti beta, mohou být považováni za způsobilé za předpokladu, že celková hladina IgA v séru je >400 mg/dl.

   1. Sérový myelomový (M)-protein ≥0,5 g/dl nebo M-protein v moči >200 mg/24 hodin.
   2. Volný lehký řetězec v séru >10 mg/dl s abnormálním poměrem kappa:lambda.
   3. Zobrazování konzistentního plazmocytomu a přítomnosti jakýchkoli klonálních plazmatických buněk v periferní krvi nebo kostní dřeni.

3. Účastníci studie musí být před vstupem do studie refrakterní na 2 předchozí léčebné režimy MM včetně imunomodulačního imidového léku a inhibitoru proteázy. Účastníci studie se musí zotavit nebo stabilizovat na stupeň ≤2 z jakýchkoli AE, které se vyskytly během předchozí léčby, s výjimkou neuropatie. Předchozí požadavky na terapii jsou následující:

   1. Podstoupil ≥ 1 kompletní cyklus léčby pro každý režim, pokud progresivní onemocnění nebylo nejlepší odpovědí na režim.
   2. Musel dostat imunomodulační činidlo, inhibitor proteazomu a protilátku anti-CD38.
   3. Účastníci studie, kteří nejsou kandidáty na ≥1 z výše uvedených léčebných postupů, mohou být stále považováni za způsobilé.
4. Má skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

5. Má adekvátní funkci kostní dřeně, ledvin, jater, plic a srdce definovanou jako:

   1. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace >30 ml/min/1,73 m2. Podle uvážení zkoušejícího může být použit 24hodinový sběr moči pro clearance kreatininu.

   2. Hladiny alaninaminotransferázy (ALT) i aspartátaminotransferázy (AST).

      ≤ 3násobek horní hranice normálu, pokud neexistuje podezření na onemocnění jater, v takovém případě není stanoven žádný limit, pokud je sérový bilirubin v rámci kritéria způsobilosti.

   3. Celkový bilirubin <2,0 mg/dl, s výjimkou účastníků studie s Gilbertovým syndromem.
   4. Počet krevních destiček >50 000/μL (transfuze krevních destiček jsou přijatelné); neutrofily >750/μl.
   5. Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 45 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) provedeného během 1 měsíce před zahájením lymfodepleční chemoterapie. Výsledky ECHO provedené během 6 měsíců před Screeningem a alespoň 28 dní po poslední léčbě rakoviny mohou být přijatelné, pokud účastník studie nepodstoupil žádnou léčbu s rizikem kardiotoxicity.
   6. Žádný klinicky významný důkaz perikardiálního výpotku nebo pleurálního výpotku na základě názoru zkoušejícího.
   7. Základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti.
   8. Testy funkce plic včetně usilovného výdechového objemu za 1 sekundu, usilovné vitální kapacity, celkové kapacity plic, difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý ≥50 % předpokládaných hodnot. Charakteristika účastníků studie
6. Všichni účastníci studie musí být ochotni praktikovat antikoncepci a zdržet se darování spermií nebo oocytů od okamžiku zařazení do této studie až do 6 měsíců po obdržení studijní léčby.
7. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test při screeningu kvůli potenciálně škodlivým účinkům preparativní chemoterapie na plod. WOCBP jsou definovány jako všechny ženy, které nejsou postmenopauzální nebo které neprodělaly hysterektomii. Postmenopauza je definována jako ženy starší 55 let, které neměly menstruaci déle než 1 rok.
8. Schopný dát podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Účastník studie má klinicky významné orgánové postižení amyloidním proteinem.
2. Účastník studie má plazmatickou leukémii, Waldenstromovu makroglobulinémii nebo POEMS syndrom.
3. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV nebo závažná neischemická kardiomyopatie, nestabilní nebo špatně kontrolovaná angina pectoris, infarkt myokardu nebo ventrikulární arytmie v anamnéze během předchozích 6 měsíců od zahájení studijní léčby.
4. Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie centrálního nervového systému (CNS).
5. Aktivní nekontrolovaná plísňová, bakteriální, virová, protozoální nebo jiná infekce.
6. Jakákoli forma primární imunodeficience (např. závažné kombinované onemocnění imunodeficience).
7. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze.
8. Aktivní hepatitida B nebo hepatitida C potvrzená polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). Účastník studie pozitivní na inaktivní hepatitidu B se bude moci zapsat, pokud je na profylaktické léčbě.
9. Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie během 3 měsíců před screeningem.
10. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
11. Abnormální nálezy během období screeningu nebo jakýkoli jiný zdravotní stav (stavy) nebo laboratorní nálezy, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost účastníka studie.
12. Anamnéza genetického syndromu, jako je Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom, Shwachman-Diamondův syndrom nebo jakýkoli jiný známý syndrom selhání kostní dřeně.
13. Účastníci studie s aktivní hemolytickou anémií.
14. Účastník studie podstoupil transplantaci autologních kmenových buněk do 12 týdnů od screeningu nebo transplantaci alogenních kmenových buněk do 6 měsíců od zahájení studijní léčby. Účastníci studie, kteří podstoupili alogenní transplantaci, musí být bez jakýchkoliv imunosupresivních léků po dobu 6 týdnů bez známek GvHD.
15. Účastníci studie s druhými malignitami kromě MM, pokud druhá malignita vyžadovala léčbu během posledních 3 let nebo není v úplné remisi, s výjimkou nemetastatického bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže.
16. Účastník studie dostal systémové biologické činidlo do 28 dnů. Není vyloučena účast v neintervenčních registrech nebo epidemiologických studiích.
17. Účastník studie dostal živou vakcínu během 4 týdnů před screeningem. Vakcíny neživé viry nejsou vyloučeny.
18. Před zahájením lymfodeplece se účastníci studie musí zotavit nebo stabilizovat na stupeň ≤2 z jakýchkoli nežádoucích účinků, které se vyskytly během předchozí léčby, s výjimkou neuropatie.
19. Radioterapie během 4 týdnů před screeningem by měla být projednána s monitorem.
20. Přítomnost pleurálního/peritoneálního/perikardiálního katétru.
21. Současné užívání jakékoli antikoagulační nebo protidestičkové terapie.