Исследование с повышением дозы для оценки безопасности и клинической активности PBCAR269A с нирогацестатом или без него у участников исследования с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой

Критерии включения:

1. Диагноз ММ с рецидивом и/или рефрактерным заболеванием по критериям IMWG.

2. Поддающееся измерению заболевание при скрининге, включающее как минимум 1 из перечисленных ниже критериев. Примечание. Участники исследования с иммуноглобулиновой (Ig) миеломой, у которых электрофорез белков сыворотки считается ненадежным из-за совместной миграции нормальных белков сыворотки с парапротеином в бета-области, могут считаться подходящими, если уровень общего IgA в сыворотке >400 мг/дл.

   1. Белок миеломы (М) в сыворотке ≥0,5 г/дл или М-белок в моче >200 мг/24 часа.
   2. Свободная легкая цепь в сыворотке >10 мг/дл с аномальным соотношением каппа:лямбда.
   3. Визуализация последовательной плазмоцитомы и наличия любых клональных плазматических клеток в периферической крови или костном мозге.

3. Участники исследования должны быть невосприимчивы к 2 предшествующим схемам лечения ММ, включая иммуномодулирующий имидный препарат и ингибитор протеазы, до включения в исследование. Участники исследования должны были выздороветь или стабилизироваться до степени ≤2 после любых НЯ, имевших место во время предшествующего лечения, за исключением невропатии. Требования к предшествующей терапии следующие:

   1. Прошел ≥1 полный цикл лечения по каждой схеме, за исключением случаев, когда прогрессирование заболевания было лучшим ответом на схему.
   2. Должен быть назначен иммуномодулирующий агент, ингибитор протеасом и анти-CD38-антитело.
   3. Участники исследования, которые не являются кандидатами на ≥1 из вышеперечисленных видов лечения, могут по-прежнему считаться подходящими.
4. Имеет оценку статуса эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

5. Имеет адекватную функцию костного мозга, почек, печени, легких и сердца, определяемую как:

   1. Расчетная скорость клубочковой фильтрации >30 мл/мин/1,73 м2. По усмотрению исследователя можно использовать 24-часовой сбор мочи для определения клиренса креатинина.

   2. Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)

      ≤3 раза выше верхней границы нормы, если нет подозрения на заболевание печени, и в этом случае предел не устанавливается при условии, что билирубин в сыворотке находится в пределах критерия приемлемости.

   3. Общий билирубин <2,0 мг/дл, за исключением участников исследования с синдромом Жильбера.
   4. Количество тромбоцитов >50 000/мкл (приемлемы переливания тромбоцитов); нейтрофилы >750/мкл.
   5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)> 45% по оценке эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным стробированием (MUGA), выполненного в течение 1 месяца до начала лимфодеплетирующей химиотерапии. Результаты ЭХО, полученные в течение 6 месяцев до скрининга и не менее чем через 28 дней после последнего лечения рака, могут быть приемлемыми, если участник исследования не получал никакого лечения с риском кардиотоксичности.
   6. Нет клинически значимых признаков перикардиального выпота или плеврального выпота, основанных на мнении исследователя.
   7. Базовое насыщение кислородом >92% на комнатном воздухе.
   8. Легочные функциональные тесты, включая объем форсированного выдоха за 1 секунду, форсированную жизненную емкость легких, общую емкость легких, диффузионную способность легких для монооксида углерода ≥50% от прогнозируемых значений. Характеристики участников исследования
6. Все участники исследования должны быть готовы практиковать противозачаточные средства и воздерживаться от донорства спермы или ооцитов с момента включения в это исследование в течение 6 месяцев после получения исследуемого лечения.
7. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге из-за потенциально вредного воздействия препаративной химиотерапии на плод. WOCBP определяется как любая женщина, не находящаяся в постменопаузе или не перенесшая гистерэктомию. Постменопауза определяется как женщина старше 55 лет, у которой не было менструального цикла в течение ≥1 года.
8. Способен дать подписанное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. У участника исследования имеется клинически значимое поражение органов амилоидным белком.
2. У участника исследования лейкемия плазматических клеток, макроглобулинемия Вальденстрема или синдром POEMS.
3. Застойная сердечная недостаточность класса III или IV или тяжелая неишемическая кардиомиопатия, нестабильная или плохо контролируемая стенокардия, инфаркт миокарда или желудочковая аритмия в анамнезе в течение предыдущих 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
4. История или наличие клинически значимой патологии центральной нервной системы (ЦНС).
5. Активная неконтролируемая грибковая, бактериальная, вирусная, протозойная или другая инфекция.
6. Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
7. Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе.
8. Активный гепатит В или гепатит С, подтвержденный полимеразной цепной реакцией (ПЦР). Участник исследования с положительным результатом на неактивный гепатит B будет допущен к участию, если он проходит профилактическое лечение.
9. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе в течение 3 месяцев до скрининга.
10. История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
11. Аномальные результаты в период скрининга или любые другие медицинские состояния или результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участника исследования.
12. История генетического синдрома, такого как анемия Фанкони, синдром Костмана, синдром Швахмана-Даймонда или любой другой известный синдром недостаточности костного мозга.
13. Участники исследования с активной гемолитической анемией.
14. Участник исследования получил трансплантацию аутологичных стволовых клеток в течение 12 недель после скрининга или аллогенную трансплантацию стволовых клеток в течение 6 месяцев после начала исследуемого лечения. Участники исследования, получившие аллогенный трансплантат, должны отказаться от всех иммуносупрессивных препаратов в течение 6 недель без признаков РТПХ.
15. Участники исследования со вторыми злокачественными новообразованиями в дополнение к ММ, если второе злокачественное новообразование требовало лечения в течение последних 3 лет или не находится в полной ремиссии, за исключением неметастатического базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи.
16. Участник исследования получал системный биологический препарат в течение 28 дней. Не исключено участие в неинтервенционных регистрах или эпидемиологических исследованиях.
17. Участник исследования получил живую вакцину в течение 4 недель до скрининга. Не исключены неживые вирусные вакцины.
18. Перед началом лимфодеплеции участники исследования должны были выздороветь или стабилизироваться до степени ≤2 после любых НЯ, возникших во время предшествующего лечения, за исключением невропатии.
19. Лучевую терапию в течение 4 недель до скрининга следует обсудить с монитором.
20. Наличие плеврального/перитонеального/перикардиального катетера.
21. Текущее использование любой антикоагулянтной или антитромбоцитарной терапии.