Une étude de phase 1b/2 sur l'innocuité et l'efficacité du rocilétinib en association avec MPDL3280A chez des patients atteints d'un CPNPC mutant EGFR avancé ou métastatique
Une étude de phase 1b/2 sur l'innocuité et l'efficacité du rocilétinib (CO-1686) administré en association avec le MPDL3280A chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé ou métastatique avec mutation positive de l'EGFR (EGFRm)
Cette étude de recherche clinique est réalisée en deux parties, la phase 1 et la phase 2. L'objectif principal de la phase 1 de l'étude est d'observer l'innocuité de l'association de rocilétinib et de MPDL3280A chez les patients atteints de CPNPC mutant EGFR.
L'objectif principal de la phase 2 de l'étude est d'évaluer l'innocuité et les effets anti-tumoraux de l'association du rocilétinib et du MPDL3280A, aux meilleures doses pour l'association déterminée en phase 1, chez les patients atteints de NSCLC mutant EGFR.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude multicentrique de phase 1b/2, ouverte, non randomisée, évaluant l'innocuité et l'efficacité du rocilétinib administré en association avec le MPDL3280A.
Phase 1 : Ce sera la phase de recherche de dose de l'étude. Les patients seront inscrits à la cohorte de dosage disponible. Les patients qui ont progressé après un TKI EGFR de première ou de deuxième génération, quel que soit le statut de la mutation T790M, seront inscrits.
Phase 2 : Les patients seront inscrits en 2 groupes. Le groupe A recrutera des patients éligibles de première intention qui n'ont jamais été traités par l'EGFR TKI et n'ont jamais reçu de chimiothérapie. Le groupe B recrutera des patients éligibles qui ont progressé après un TKI EGFR de première ou de deuxième génération, quel que soit le statut de la mutation T790M.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Santa Monica, California, États-Unis, 90404
- University of California at Los Angeles
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Statut de performance ECOG de 0 ou 1
- Fonction hématologique et biologique adéquate, confirmée par des valeurs de laboratoire définies
- CBNPC métastatique ou non résécable documenté histologiquement ou cytologiquement, localement avancé ou métastatique, avec une ou plusieurs mutations activatrices de l'EGFR (p. ex., G719X, délétion de l'exon 19, L858R, L861Q) et absence d'insertion de l'exon 20
- Maladie mesurable telle que définie par RECIST v1.1
- Biopsie du tissu tumoral pour évaluation centrale, dans les 60 jours précédant le premier jour du traitement à l'étude
- Pour les phases 1 et 2 du groupe B, progression après un TKI EGFR de 1ère ou 2ème génération (par exemple, erlotinib, gefitinib, afatinib). Une chimiothérapie antérieure pour le NSCLC est autorisée.
- Pour le groupe A de phase 2, TKI EGFR naïfs de traitement et naïfs de chimiothérapie
Critère d'exclusion:
- Toxicités non résolues d'un traitement antérieur
- Système nerveux central symptomatique, non traité ou instable ou métastases leptoméningées
- Traitement antérieur par rocilétinib ou MPDL3280A, ou autre ITK EGFR de 3e génération (par exemple, AZD-9291, HM61713), ou thérapie ciblée sur l'axe PD 1 (par exemple, anti PD 1 ou anti-PD L1)
- Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou d'autres thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4
- Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes
- Hypercalcémie non contrôlée ou hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates ou de denosumab (l'utilisation de bisphosphonates pour la prévention des événements osseux est autorisée)
- Hypersensibilité connue à l'un des composants du MPDL3280A ou des formulations de rocilétinib ou antécédents ou hypersensibilité aux anticorps humanisés chimériques ou aux protéines de fusion
- Antécédents de maladie auto-immune
- Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou de greffe d'organe solide
- Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant le premier jour de traitement de l'étude (corticostéroïdes inhalés et minéralocorticoïdes autorisés)
- Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le premier jour du traitement à l'étude
- Tuberculose active, hépatite active ou statut VIH positif
- Insuffisance cardiaque de classe II à IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association
- Maladie cardiovasculaire non traitée ou non contrôlée ou autre dysfonctionnement cardiaque symptomatique
- QTCF > 450 ms, incapacité à mesurer l'intervalle QT sur l'ECG, antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long, nécessité de médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT
- Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique (des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement peuvent être autorisés)
- Autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant l'inscription, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer localisé de la prostate ou du carcinome canalaire in situ
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Rociletinib à un bras et MPDL3280A
Des doses spécifiques de rocilétinib, prises en continu BID, seront administrées en association avec une dose fixe de MPDL3280A, administrée par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours.
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Une nouvelle petite molécule puissante et covalente (irréversible), un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) administré par voie orale (PO) aux patients atteints de CPNPC EGFRm.
Autres noms:
Un anticorps monoclonal IgG1 humain administré par voie intraveineuse (IV)
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre d'événements indésirables liés au traitement, tel qu'évalué par le NCI CTCAE v4.03
Délai: En continu, jusqu'à environ 18,5 mois
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Les analyses de sécurité seront réalisées en utilisant la population de sécurité.
Une analyse des données de sécurité sera effectuée sur tous les patients recevant au moins une dose de rocilétinib ou de MPDL3280A.
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En continu, jusqu'à environ 18,5 mois
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Concentration maximale (Cmax) du rocilétinib et de ses métabolites
Délai: Traitement Jour 1 et Jour 15
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Des prélèvements sanguins pour les analyses pharmacocinétiques du rocilétinib et du MPDL3280A seront effectués chez tous les patients traités par le rocilétinib et le MPDL3280A.
La Cmax sera estimée pour le rocilétinib, à l'aide de modèles non compartimentaux.
Des comparaisons entre les niveaux de dose seront effectuées pour évaluer la proportionnalité.
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Traitement Jour 1 et Jour 15
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Délai d'obtention de la concentration maximale (Tmax) pour le rocilétinib et les métabolites du rocilétinib
Délai: Traitement Jour 1 et Jour 15
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Des prélèvements sanguins pour les analyses pharmacocinétiques du rocilétinib et du MPDL3280A seront effectués chez tous les patients traités par le rocilétinib et le MPDL3280A.
Le Tmax sera estimé pour le rocilétinib, à l'aide de modèles non compartimentaux.
Des comparaisons entre les niveaux de dose seront effectuées pour évaluer la proportionnalité.
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Traitement Jour 1 et Jour 15
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Concentration minimale (Cmin) de rocilétinib et de métabolites
Délai: Environ toutes les 6 semaines jusqu'à 24 mois
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Des prélèvements sanguins pour les analyses pharmacocinétiques du rocilétinib et du MPDL3280A seront effectués chez tous les patients traités par le rocilétinib et le MPDL3280A.
La Cmin sera estimée pour le rocilétinib, à l'aide de modèles non compartimentaux.
Des comparaisons entre les niveaux de dose seront effectuées pour évaluer la proportionnalité.
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Environ toutes les 6 semaines jusqu'à 24 mois
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Aire sous la courbe (ASC) du rocilétinib et des métabolites du rocilétinib
Délai: Traitement Jour 1 et Jour 8
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Des prélèvements sanguins pour les analyses pharmacocinétiques du rocilétinib et du MPDL3280A seront effectués chez tous les patients traités par le rocilétinib et le MPDL3280A.
L'ASC0 24 sera estimée pour le rocilétinib à l'aide de modèles non compartimentaux.
Des comparaisons entre les niveaux de dose seront effectuées pour évaluer la proportionnalité.
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Traitement Jour 1 et Jour 8
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Concentration maximale (Cmax) du MPDL3280A
Délai: Cycle 1 Jour 1
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Des prélèvements sanguins pour les analyses pharmacocinétiques du rocilétinib et du MPDL3280A seront effectués chez tous les patients traités par le rocilétinib et le MPDL3280A.
La Cmax, pour MPDL3280A, sera évaluée à l'aide de modèles non compartimentés.
Des comparaisons entre les niveaux de dose seront effectuées pour évaluer la proportionnalité.
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Cycle 1 Jour 1
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Concentration minimale (Cmin) de MPDL3280A
Délai: Environ toutes les 6 semaines jusqu'à 24 mois
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Des prélèvements sanguins pour les analyses pharmacocinétiques du rocilétinib et du MPDL3280A seront effectués chez tous les patients traités par le rocilétinib et le MPDL3280A.
Cmin pour MPDL3280A sera évalué à l'aide de modèles non compartimentés.
Des comparaisons entre les niveaux de dose seront effectuées pour évaluer la proportionnalité.
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Environ toutes les 6 semaines jusqu'à 24 mois
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Taux de réponse objective selon RECIST v1.1 en phase 2
Délai: Environ toutes les 6 à 9 semaines
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Déterminer l'efficacité de l'association du rocilétinib et du MPDL3280A sur la base du taux de réponse global selon RECIST v1.1 dans les groupes de patients suivants :
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Environ toutes les 6 à 9 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse objective selon RECIST modifié v1.1, intégrant des critères liés au système immunitaire, en phase 2
Délai: Environ toutes les 6 à 9 semaines, jusqu'à 24 mois
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Les critères de réponse conventionnels peuvent ne pas être adéquats pour caractériser l'activité antitumorale d'agents immunothérapeutiques comme MPDL3280A, qui peuvent produire des réponses retardées qui peuvent être précédées d'une progression radiologique apparente initiale, y compris l'apparition de nouvelles lésions. Ainsi, des critères de réponse modifiés ont été développés qui tiennent compte de l'éventuelle apparition de nouvelles lésions et permettent de confirmer la progression radiologique lors d'un bilan ultérieur. Dans ce protocole, les patients seront autorisés à poursuivre le traitement de l'étude même après que les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) modifiés pour la maladie évolutive sont remplis si le rapport bénéfice-risque est jugé favorable. Ces critères modifiés sont dérivés des conventions RECIST version 1.1 (v1.1) et des critères de réponse immunitaire (irRC). |
Environ toutes les 6 à 9 semaines, jusqu'à 24 mois
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Durée de la réponse selon RECIST v1.1 et RECIST modifié v1.1, intégrant des critères liés au système immunitaire, en phase 2
Délai: Environ toutes les 6 à 9 semaines, jusqu'à 24 mois
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Les critères de réponse conventionnels peuvent ne pas être adéquats pour caractériser l'activité antitumorale d'agents immunothérapeutiques comme MPDL3280A, qui peuvent produire des réponses retardées qui peuvent être précédées d'une progression radiologique apparente initiale, y compris l'apparition de nouvelles lésions. Ainsi, des critères de réponse modifiés ont été développés qui tiennent compte de l'éventuelle apparition de nouvelles lésions et permettent de confirmer la progression radiologique lors d'un bilan ultérieur. Dans ce protocole, les patients seront autorisés à poursuivre le traitement de l'étude même après que les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) modifiés pour la maladie évolutive sont remplis si le rapport bénéfice-risque est jugé favorable. Ces critères modifiés sont dérivés des conventions RECIST version 1.1 (v1.1) et des critères de réponse immunitaire (irRC). |
Environ toutes les 6 à 9 semaines, jusqu'à 24 mois
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Survie sans progression selon RECIST v1.1 et RECIST modifié v1.1, intégrant des critères liés au système immunitaire, en phase 2
Délai: Environ toutes les 6 à 9 semaines, jusqu'à 24 mois
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Les critères de réponse conventionnels peuvent ne pas être adéquats pour caractériser l'activité antitumorale d'agents immunothérapeutiques comme MPDL3280A, qui peuvent produire des réponses retardées qui peuvent être précédées d'une progression radiologique apparente initiale, y compris l'apparition de nouvelles lésions. Ainsi, des critères de réponse modifiés ont été développés qui tiennent compte de l'éventuelle apparition de nouvelles lésions et permettent de confirmer la progression radiologique lors d'un bilan ultérieur. Dans ce protocole, les patients seront autorisés à poursuivre le traitement de l'étude même après que les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) modifiés pour la maladie évolutive sont remplis si le rapport bénéfice-risque est jugé favorable. Ces critères modifiés sont dérivés des conventions RECIST version 1.1 (v1.1) et des critères de réponse immunitaire (irRC). |
Environ toutes les 6 à 9 semaines, jusqu'à 24 mois
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Nombre de patients vivants à la fin de l'étude
Délai: Jusqu'à environ 18,5 mois
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Patients ayant reçu l'association de rocilétinib et de MPDL3280A vivants à la fin de cette étude.
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Jusqu'à environ 18,5 mois
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Modifications longitudinales des biomarqueurs sanguins (par exemple, mutations de l'EGFR) dans l'ADNct
Délai: Des échantillons de sang seront prélevés sur chaque patient environ toutes les 3 semaines, jusqu'à 24 mois
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Des échantillons de tissu tumoral, de plasma et de sang seront utilisés pour l'évaluation pharmacodynamique de l'activité du rocilétinib et/ou du MPDL3280A, pour évaluer la concordance de la détection de l'EGFR mutant entre le tissu et le plasma, et pour explorer les biomarqueurs qui peuvent être prédictifs de la réponse ou de la résistance au rocilétinib et /ou MPDL3280A.
Les biomarqueurs et les modifications du statut des biomarqueurs seront étudiés pour les associations avec l'exposition, la sécurité et l'activité clinique du rocilétinib et/ou du MPDL3280A.
Compte tenu de la taille limitée de l'échantillon, aucune analyse statistique formelle n'est prévue.
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Des échantillons de sang seront prélevés sur chaque patient environ toutes les 3 semaines, jusqu'à 24 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Lindsey Rolfe, MD, Clovis Oncology, Inc.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CO-1686-032
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