Régorafenib plus tislelizumab comme traitement systémique de première intention pour les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé

Critère d'intégration:

1. Capable de fournir un consentement éclairé écrit et peut comprendre et accepter de se conformer aux exigences de l'étude et du calendrier des évaluations
2. Âge ≥ 20 ans, selon la réglementation locale à Taïwan, au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
3. CHC localement avancé ou métastatique et/ou non résécable avec diagnostic confirmé par histologie.
4. Maladie qui ne se prête pas à des traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux curatifs, ou maladie évolutive après des traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux
5. Accord pour avoir une nouvelle biopsie tumorale pour l'éligibilité à cette étude
6. Aucun traitement systémique antérieur (y compris les agents expérimentaux systémiques) pour le CHC.
7. Pour les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) : accord pour recevoir un traitement anti-VHB (selon la norme de soins locale ; par exemple, l'entécavir) avant l'entrée dans l'étude et volonté de poursuivre le traitement pendant toute la durée de l'étude.
8. Au moins une lésion mesurable (selon RECIST 1.1). Les patients ayant reçu un traitement local antérieur (par exemple, ablation par radiofréquence ou chimioembolisation transartérielle, etc.) sont éligibles à condition que la ou les lésions cibles n'aient pas été précédemment traitées par un traitement local ou que les lésions cibles dans le domaine du traitement local aient été ultérieurement progressé conformément à RECIST version 1.1.
9. Les tumeurs hépatiques, le cas échéant, doivent occuper ≤ 50 % du volume hépatique estimé.
10. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 dans les 7 jours précédant la première dose du traitement médicamenteux à l'étude.
11. Classe A de Child-Pugh dans les 14 jours précédant la première dose du traitement médicamenteux à l'étude.

12. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 7 jours précédant la première dose du traitement médicamenteux à l'étude, sauf indication contraire :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 * 109/L sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes ; numération plaquettaire ≥75 *109/L sans transfusion ; et hémoglobine≥(9 g/dL (les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère).
    • Transaminases hépatiques (AST et ALT) ≤ 5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
    • Bandelette urinaire pour la protéinurie < 2+ (dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude). Les patients qui ont une protéinurie ≥ 2+ lors de l'analyse d'urine sur bandelette réactive au départ seront éligibles s'ils ont une excrétion quotidienne de protéines < 1 g documentée par une collecte d'urine sur 24 heures.
13. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude, ≥ 8 semaines après la dernière dose de régorafenib et ≥ 120 jours après la dernière dose de tislelizumab, et avoir une urine ou test de grossesse sérique ≤ 7 jours de la première dose du traitement médicamenteux à l'étude.
14. Les hommes non stériles doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée de l'étude, ≥ 8 semaines après la dernière dose de régorafenib et ≥ 120 jours après la dernière dose de tislelizumab

Critère d'exclusion:

1. Diagnostic histologique du CHC fibrolamellaire, du CHC sarcomatoïde ou du cholangiocarcinome mixte et du CHC.
2. Tumeur(s) hépatique(s) avec thrombose de la veine porte principale.
3. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
4. Antécédents de varices œsophagiennes/gastriques ou d'ulcères peptiques actifs considérés comme présentant un risque élevé de saignement.
5. Antécédents d'hémorragie gastro-intestinale supérieure dans un délai d'un an.
6. Conditions médicales sous-jacentes qui, de l'avis de l'investigateur, rendront l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou obscurciront l'interprétation de la toxicité ou des EI."
7. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
8. Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
9. Traitement antérieur avec un anticorps anti-Programmed cell death protein (PD)-1, anti-PD-L1 ou anti-cytotoxique T-lymphocyte protein 4 (ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle).
10. Traitement local du foie (par exemple, ablation par radiofréquence, chimioembolisation transartérielle, etc.) dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ou non-récupération des effets secondaires d'une telle procédure.
11. Radiothérapie dans les 28 jours et radiothérapie abdominale/pelvienne dans les 60 jours précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception de la radiothérapie palliative des lésions osseuses. Les lésions symptomatiques (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à la radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent être récupérés des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise.

12. Les patients ayant des antécédents de métastases du système nerveux central (SNC) traitées et, au moment du dépistage, asymptomatiques sont éligibles, à condition qu'ils remplissent toutes les conditions suivantes :

    • L'imagerie cérébrale lors du dépistage ne montre aucune preuve de progression intermédiaire
    • Avoir une maladie mesurable en dehors du SNC
    • Aucune exigence continue de corticostéroïdes comme traitement pour les maladies du SNC ; anticonvulsivants à dose stable autorisés
    • Aucun rayonnement stéréotaxique ou rayonnement du cerveau entier dans les 14 jours précédant la randomisation,
    • Les patients présentant de nouvelles métastases asymptomatiques du SNC détectées lors de l'examen de dépistage doivent recevoir une radiothérapie et/ou une intervention chirurgicale pour les métastases du SNC.
    • Après le traitement, ces patients peuvent alors être éligibles, à condition que tous les autres critères, y compris ceux des patients ayant des antécédents de métastases cérébrales, soient remplis.
13. Maladies auto-immunes actives ou antécédents de maladies auto-immunes pouvant rechuter. Les patients atteints des maladies suivantes ne sont pas exclus et peuvent faire l'objet d'un dépistage plus approfondi : vitiligo, asthme/atopie infantile résolu, diabète sucré de type I, hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles surviennent. se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe.
14. Antécédents de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique.
15. Tuberculose active connue ou autre infection active.
16. Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure dans les 3 jours précédant la première dose de régorafenib.
17. Antécédents de tumeur maligne autre que le CHC dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de survie globale (SG) à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ correctement traité du col de l'utérus, carcinome cutané non mélanique, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I.
18. Nécessité d'un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien ≤ 10 mg équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Une cure courte (≤ 7 jours) de corticostéroïdes prescrits à titre prophylactique (p. ex., pour une allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement d'une affection non auto-immune (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) peut être autorisée.
19. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la première dose du traitement à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour), d'un autre traitement antiplaquettaire (par exemple, dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol) ou d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète ou agents thrombolytiques à visée thérapeutique (par opposition à prophylactique).
20. Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, de perforation gastro-intestinale (GI) ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
21. Hypertension non contrôlée : pression systolique ≥ 160 mmHg ou pression diastolique ≥ 100 mmHg malgré les médicaments antihypertenseurs ≤ 28 jours avant la randomisation ou la première dose de médicament

22. L'un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants :

    • Affections survenant ≤ 28 jours avant la première dose du traitement médicamenteux à l'étude : douleur thoracique cardiaque, définie comme une douleur modérée qui limite les activités instrumentales de la vie quotidienne, embolie pulmonaire symptomatique, tout épisode de syncope ou de convulsion.
    • Affections survenant ≤ 6 mois avant la première dose du médicament à l'étude : tout antécédent d'infarctus aigu du myocarde, tout antécédent d'insuffisance cardiaque répondant à la classification III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), tout événement d'arythmie ventriculaire de gravité ≥ grade 2, tout antécédent d'accident vasculaire cérébral
23. Participation concomitante à une autre étude clinique thérapeutique.
24. A reçu un vaccin vivant ≤ 4 semaines avant la première dose du traitement médicamenteux à l'étude.