Regorafenib plus Tislelizumab jako systémová léčba první linie pro pacienty s pokročilým hepatocelulárním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas a rozumí a souhlasí s dodržováním požadavků studie a harmonogramu hodnocení
2. Věk ≥ 20 let, podle místních předpisů na Tchaj-wanu, v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
3. Lokálně pokročilý nebo metastatický a/nebo neresekabilní HCC s diagnózou potvrzenou histologií.
4. Onemocnění, které nelze léčit chirurgickou a/nebo lokoregionální terapií, nebo progresivní onemocnění po chirurgických a/nebo lokoregionálních terapiích
5. Souhlas s provedením nové biopsie nádoru pro způsobilost k této studii
6. Žádná předchozí systémová léčba (včetně systémových zkoumaných látek) pro HCC.
7. Pro pacienty s chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV): souhlas s léčbou anti-HBV (podle místní standardní péče, např. entekavir) před vstupem do studie a ochota pokračovat v léčbě po dobu studie.
8. Alespoň jedna měřitelná (na RECIST 1,1) léze. Pacienti, kteří dříve podstoupili lokální terapii (např. radiofrekvenční ablace nebo transarteriální chemoembolizace atd.), jsou způsobilí za předpokladu, že cílová léze nebyla dříve léčena lokální terapií nebo cílová léze v oblasti lokální terapie byla následně postupuje v souladu s RECIST verze 1.1.
9. Nádory jater, pokud existují, by měly zabírat ≤ 50 % odhadovaného objemu jater.
10. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny 0 nebo 1 během 7 dnů před první dávkou léčby studovaným lékem.
11. Child-Pugh třída A během 14 dnů před první dávkou léčby studovaným lékem.

12. Adekvátní hematologická funkce a funkce koncových orgánů definovaná následujícími výsledky laboratorních testů získaných během 7 dnů před první dávkou léčby studovaným lékem, pokud není uvedeno jinak:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 * 109/l bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů; počet krevních destiček ≥75 *109/l bez transfuze; a hemoglobin ≥ (9 g/dl (pacientům lze podat transfuzi, aby bylo splněno toto kritérium).
    • Jaterní transaminázy (AST a ALT) ≤ 5 x horní hranice normálu (ULN)
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
    • Měrka moči na proteinurii < 2+ (do 7 dnů před zahájením studijní léčby). Pacienti, kteří mají ≥ 2+ proteinurii při analýze moči proužkem na začátku studie, budou vhodní, pokud budou mít denní vylučování bílkovin < 1 g dokumentované 24hodinovým sběrem moči.
13. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie, ≥ 8 týdnů po poslední dávce regorafenibu a ≥ 120 dnů po poslední dávce tislelizumabu, a musí mít negativní moč nebo sérový těhotenský test ≤ 7 dní po první dávce léčby studovaným lékem.
14. Nesterilní muži musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie, ≥ 8 týdnů po poslední dávce regorafenibu a ≥ 120 dní po poslední dávce tislelizumabu

Kritéria vyloučení:

1. Histologická diagnostika fibrolamelárního HCC, sarkomatoidního HCC nebo smíšeného cholangiokarcinomu a HCC.
2. Nádor(y) jater s trombózou hlavní portální žíly.
3. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
4. Anamnéza jícnových/žaludečních varixů nebo aktivních peptických vředů, které mají vysoké riziko krvácení.
5. Krvácení z horní části gastrointestinálního traktu v anamnéze do 1 roku.
6. Základní zdravotní stavy, které podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad toxicity nebo nežádoucích účinků."
7. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
8. Léčba zkoumanou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
9. Předchozí léčba protilátkou proti programovanému proteinu smrti buněk (PD)-1, anti-PD-L1 nebo anticytotoxickým T-lymfocytárním proteinem 4 (nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní body).
10. Lokální terapie jater (např. radiofrekvenční ablace, transarteriální chemoembolizace atd.) během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo před nezhojením vedlejších účinků jakéhokoli takového postupu.
11. Radioterapie během 28 dnů a radioterapie břicha/pánve během 60 dnů před zahájením studijní léčby, s výjimkou paliativní radioterapie kostních lézí. Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.

12. Pacienti s anamnézou léčených a v době screeningu asymptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud splňují všechny následující podmínky:

    • Zobrazování mozku při screeningu neukazuje žádné známky přechodné progrese
    • Mít měřitelné onemocnění mimo CNS
    • Žádná trvalá potřeba kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS; povoleny antikonvulziva ve stabilní dávce
    • Žádné stereotaktické záření nebo záření celého mozku během 14 dnů před randomizací,
    • Pacienti s novými asymptomatickými metastázami do CNS zjištěnými při screeningovém vyšetření musí podstoupit radiační terapii a/nebo chirurgický zákrok pro metastázy do CNS.
    • Po léčbě mohou být tito pacienti vhodní za předpokladu, že jsou splněna všechna ostatní kritéria, včetně těch pro pacienty s mozkovými metastázami v anamnéze.
13. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitních onemocnění, která mohou recidivovat. Pacienti s následujícími chorobami nejsou vyloučeni a mohou přistoupit k dalšímu screeningu: vitiligo, vyřešené dětské astma/atopie, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreóza způsobená autoimunitním onemocněním vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriáza nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává opakovat při absenci vnějšího spouštěče.
14. Anamnéza polékové pneumonitidy nebo idiopatické pneumonitidy nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu skenování pomocí počítačové tomografie hrudníku (CT).
15. Známá aktivní tuberkulóza nebo jiná aktivní infekce.
16. Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby. Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok do 3 dnů před první dávkou regorafenibu.
17. Malignita jiná než HCC v anamnéze během 3 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5leté celkové přežití (OS) > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.
18. Požadavek systémové léčby buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky ≤ 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Může být povolena krátká kúra (≤ 7 dní) kortikosteroidů předepsaných profylakticky (např. při alergii na kontrastní barviva) nebo k léčbě neautoimunitního stavu (např. opožděné hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
19. Současné nebo nedávné (do 10 dnů od první dávky studijní léčby) užívání aspirinu (>325 mg/den), jiné protidestičkové terapie (např. dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel a cilostazol) nebo plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytická činidla pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účely.
20. Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle, gastrointestinální (GI) perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
21. Nekontrolovaná hypertenze: systolický tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický tlak ≥ 100 mmHg navzdory lékům proti hypertenzi ≤ 28 dní před randomizací nebo první dávkou léku

22. Jakýkoli z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů:

    • Stavy vyskytující se ≤ 28 dní před první dávkou léčby studovaným lékem: Srdeční bolest na hrudi, definovaná jako středně silná bolest, která omezuje instrumentální aktivity každodenního života, symptomatická plicní embolie, jakákoli epizoda synkopy nebo záchvatu.
    • Stavy vyskytující se ≤ 6 měsíců před první dávkou léčby studovaným lékem: jakákoliv anamnéza akutního infarktu myokardu, jakákoliv anamnéza srdečního selhání splňující klasifikaci III nebo IV New York Heart Association (NYHA), jakákoli příhoda komorové arytmie ≥ 2. stupně závažnosti, jakákoli cerebrovaskulární příhoda v anamnéze
23. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.
24. Byla podána živá vakcína ≤ 4 týdny před první dávkou léčby studovaným léčivem.