瑞戈非尼联合替雷利珠单抗作为晚期肝细胞癌患者的一线全身治疗

纳入标准：

1. 能够提供书面知情同意书，能够理解并同意遵守研究要求和评估时间表
2. 根据台湾地方法规，在签署知情同意书时年龄≥ 20 岁。
3. 经组织学确诊的局部晚期或转移性和/或不可切除的 HCC。
4. 不适于治愈性手术和/或局部治疗的疾病，或手术和/或局部治疗后进行性疾病
5. 同意进行新的肿瘤活检以符合本研究的资格
6. 没有针对 HCC 的既往全身治疗（包括全身研究药物）。
7. 对于患有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的患者：同意在进入研究之前接受抗 HBV 治疗（根据当地护理标准；例如，恩替卡韦）并愿意在研究期间继续治疗。
8. 至少一个可测量的（根据 RECIST 1.1）病变。 既往接受过局部治疗（例如射频消融或经动脉化疗栓塞等）的患者符合条件，前提是目标病灶之前未接受过局部治疗或目标病灶在局部治疗范围内随后进行了治疗按照 RECIST 1.1 版进行。
9. 肝脏肿瘤（如果有的话）应占估计肝脏体积的 ≤ 50%。
10. 研究药物治疗首次给药前 7 天内东部合作肿瘤学小组体能状态为 0 或 1。
11. 在研究药物治疗首次给药前 14 天内达到 Child-Pugh A 级。

12. 足够的血液学和终末器官功能，由以下实验室测试结果定义，在研究药物治疗首次给药前 7 天内获得，除非另有说明：

    • 中性粒细胞绝对计数≥1.5 * 109/L，无粒细胞集落刺激因子支持；血小板计数≥75*109/L，未输血；和血红蛋白≥（9 g/dL（患者可以输血以满足此标准）。
    • 肝转氨酶（AST 和 ALT）≤5 x 正常上限 (ULN)
    • 血清肌酐 ≤1.5 x ULN 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）
    • 蛋白尿 < 2+ 的尿液试纸（研究治疗开始前 7 天内）。 如果 24 小时尿液收集记录的每日蛋白质排泄量 < 1 g，则在基线试纸尿液分析中蛋白尿≥ 2+ 的患者将符合条件。
13. 有生育能力的女性必须愿意在研究期间使用高效的节育方法，在瑞戈非尼末次给药后 ≥ 8 周，以及替雷利珠单抗末次给药后 ≥ 120 天，并且尿液呈阴性或血清妊娠试验 ≤ 研究药物治疗首次给药后 7 天。
14. 非不育男性必须愿意在研究期间使用高效节育方法，在瑞戈非尼末次给药后 ≥ 8 周，以及替雷利珠单抗末次给药后 ≥ 120 天

排除标准：

1. 纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或混合性胆管癌和 HCC 的组织学诊断。
2. 伴有主要门静脉血栓形成的肝肿瘤。
3. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
4. 被认为具有高出血风险的食管/胃静脉曲张或活动性消化性溃疡病史。
5. 1年内有上消化道出血史。
6. 在研究者看来，潜在的医疗条件会使研究药物的给药变得危险或使毒性或 AE 的解释变得模糊。”
7. 先前的同种异体干细胞或实体器官移植。
8. 在研究治疗开始前 28 天内接受研究性治疗。
9. 先前使用抗程序性细胞死亡蛋白 (PD)-1、抗 PD-L1 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞蛋白 4 抗体（或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）进行治疗。
10. 在研究治疗开始前 28 天内接受过肝脏局部治疗（例如，射频消融术、经动脉化疗栓塞术等）或未从任何此类程序的副作用中恢复。
11. 研究治疗开始前 28 天内接受过放射治疗，腹部/盆腔放射治疗在研究治疗开始前 60 天内接受过，骨病变的姑息性放射治疗除外。 适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）应在入组前进行治疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来。 没有要求的最短恢复期。

12. 有治疗史且在筛选时无症状中枢神经系统 (CNS) 转移的患者符合条件，前提是他们满足以下所有条件：

    • 筛选时的脑成像显示没有中期进展的证据
    • 在中枢神经系统以外有可测量的疾病
    • 不需要持续使用皮质类固醇治疗中枢神经系统疾病；允许使用稳定剂量的抗惊厥药
    • 随机分组前 14 天内没有立体定向辐射或全脑辐射，
    • 在筛查扫描中检测到新的无症状 CNS 转移的患者必须接受 CNS 转移的放射治疗和/或手术。
    • 治疗后，这些患者可能符合条件，前提是满足所有其他标准，包括那些有脑转移病史的患者。
13. 活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病史。 不排除患有以下疾病的患者，可能会进行进一步筛查：白斑病、已解决的儿童哮喘/特应性疾病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病导致的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或预计不会发生的情况在没有外部触发的情况下重复发生。
14. 药物性肺炎或特发性肺炎病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示活动性肺炎的证据。
15. 已知活动性肺结核或其他活动性感染。
16. 研究治疗开始前 4 周内进行除诊断以外的主要外科手术。 在瑞戈非尼首次给药前 3 天内进行核心活检或其他小手术。
17. 筛查前 3 年内有 HCC 以外的恶性肿瘤病史，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，5 年总生存率 (OS) > 90%），例如经过充分治疗的原位癌宫颈癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、原位导管癌或 I 期子宫癌。
18. 需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量≤ 10 mg/d 泼尼松当量。 可以允许短期（≤ 7 天）预防性使用皮质类固醇（例如，造影剂过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）。
19. 当前或近期（研究治疗首次给药后 10 天内）使用阿司匹林（>325 毫克/天）、其他抗血小板治疗（例如，潘生宁、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑），或全剂量口服或肠胃外抗凝剂或用于治疗（而不是预防）目的的溶栓剂。
20. 研究治疗开始前 6 个月内有腹部或气管食管瘘、胃肠道 (GI) 穿孔或腹腔内脓肿的病史。
21. 未控制的高血压：收缩压 ≥ 160 mmHg 或舒张压 ≥ 100 mmHg，尽管在随机分组前 28 天或首次服药前服用抗高血压药物

22. 任何以下心血管危险因素：

    • 首次研究药物治疗前 ≤ 28 天发生的情况：心源性胸痛，定义为限制日常生活工具活动的中度疼痛、有症状的肺栓塞、任何晕厥或癫痫发作。
    • 研究药物治疗首次给药前 ≤ 6 个月内发生的情况：任何急性心肌梗死病史，任何符合纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级的心力衰竭病史，任何严重程度≥ 2 级的室性心律失常事件，任何脑血管意外史
23. 同时参与另一项治疗性临床研究。
24. 在首次给予研究药物治疗前 ≤ 4 周接种了活疫苗。