Regorafenib Plus Tislelizumab som førstelinje systemisk terapi til patienter med avanceret hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

1. Kan give skriftligt informeret samtykke og kan forstå og acceptere at overholde kravene i undersøgelsen og tidsplanen for vurderinger
2. Alder ≥ 20 år, i henhold til lokal lovgivning i Taiwan, på tidspunktet for underskrivelse af Informeret samtykkeformular.
3. Lokalt fremskreden eller metastatisk og/eller ikke-operabel HCC med diagnose bekræftet af histologi.
4. Sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgiske og/eller lokoregionale terapier, eller progressiv sygdom efter kirurgiske og/eller lokoregionale terapier
5. Aftale om at få en ny tumorbiopsi for berettigelse til denne undersøgelse
6. Ingen tidligere systemisk behandling (inklusive systemiske forsøgsmidler) for HCC.
7. For patienter med kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion: aftale om at modtage anti-HBV-behandling (i henhold til lokal standard for pleje, f.eks. entecavir) før studiestart og villighed til at fortsætte behandlingen i hele undersøgelsens længde.
8. Mindst én målbar (pr. RECIST 1.1) læsion. Patienter, der har modtaget tidligere lokal terapi (f.eks. radiofrekvensablation eller transarteriel kemoembolisering osv.), er berettigede, forudsat at mållæsionen/-erne ikke tidligere er blevet behandlet med lokal terapi, eller mållæsionen/-erne inden for lokal terapi har efterfølgende fremskridt i overensstemmelse med RECIST version 1.1.
9. Eventuelle levertumorer bør optage ≤ 50 % af estimeret levervolumen.
10. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 0 eller 1 inden for 7 dage før første dosis af studiemedicinsk behandling.
11. Child-Pugh klasse A inden for 14 dage før første dosis af studiemedicinsk behandling.

12. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemiddelbehandling, medmindre andet er angivet:

    • Absolut neutrofiltal ≥1,5 * 109/L uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte; trombocyttal ≥75 *109/L uden transfusion; og hæmoglobin≥(9 g/dL (patienter kan blive transfunderet for at opfylde dette kriterium).
    • Levertransaminaser (AST og ALAT) ≤5 x øvre normalgrænse (ULN)
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
    • Urinpinde til proteinuri < 2+ (inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling). Patienter, der har ≥ 2+ proteinuri i stikprøveurinanalyse ved baseline, vil være berettigede, hvis han/hun har en daglig proteinudskillelse på < 1 g dokumenteret ved en 24-timers urinopsamling.
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed, ≥ 8 uger efter den sidste dosis regorafenib og ≥ 120 dage efter den sidste dosis af tislelizumab, og have en negativ urin- eller serumgraviditetstest ≤ 7 dage efter første dosis af studiemedicinsk behandling.
14. Ikke-sterile mænd skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed, ≥ 8 uger efter den sidste dosis regorafenib og ≥ 120 dage efter den sidste dosis tislelizumab

Ekskluderingskriterier:

1. Histologisk diagnose af fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC.
2. Levertumor(er) med hovedportalvenetrombose.
3. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion.
4. Anamnese med esophageal/mavevaricer eller aktive mavesår, der anses for at have høj risiko for blødning.
5. Anamnese med øvre gastrointestinale blødninger inden for 1 år.
6. Underliggende medicinske tilstande, der efter efterforskerens mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig eller sløre fortolkningen af ​​toksicitet eller bivirkninger."
7. Forud for allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation.
8. Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
9. Forudgående terapi med et anti-Programmeret celledødsprotein (PD)-1, anti-PD-L1 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytprotein 4-antistof (eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle-costimulering eller checkpoint-veje).
10. Lokal terapi til leveren (f.eks. radiofrekvensablation, transarteriel kemoembolisering osv.) inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller manglende bedring efter bivirkninger af en sådan procedure.
11. Strålebehandling inden for 28 dage og strålebehandling af abdominal/bækken inden for 60 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, undtagen palliativ strålebehandling til knoglelæsioner. Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.

12. Patienter med en historie med behandlede og på screeningstidspunktet asymptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende:

    • Hjernebilleddannelse ved screening viser ingen tegn på midlertidig progression
    • Har målbar sygdom uden for CNS
    • Intet løbende behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sygdom; antikonvulsiva i en stabil dosis tilladt
    • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling inden for 14 dage før randomisering,
    • Patienter med nye asymptomatiske CNS-metastaser påvist ved screeningsskanningen skal modtage strålebehandling og/eller operation for CNS-metastaser.
    • Efter behandling kan disse patienter så være berettigede, forudsat at alle andre kriterier, inklusive dem for patienter med en historie med hjernemetastaser, er opfyldt.
13. Aktive autoimmune sygdomme eller historie med autoimmune sygdomme, der kan komme tilbage. Patienter med følgende sygdomme er ikke udelukket og kan fortsætte til yderligere screening: vitiligo, løst astma/atopi hos børn, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentages i fravær af en ekstern trigger.
14. Anamnese med lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af computertomografi (CT) scanning.
15. Kendt aktiv tuberkulose eller anden aktiv infektion.
16. Større kirurgisk indgreb, bortset fra diagnosticering, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure inden for 3 dage før den første dosis regorafenib.
17. Anamnese med anden malignitet end HCC inden for 3 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års samlet overlevelsesrate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen, ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft.
18. Krav om systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topikale steroider og adrenal erstatningsdoser ≤ 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Kort kur (≤ 7 dage) med kortikosteroid ordineret profylaktisk (f.eks. mod kontrastfarveallergi) eller til behandling af en ikke-autoimmun tilstand (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) kan tillades.
19. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandling) brug af aspirin (>325 mg/dag), anden trombocythæmmende behandling (f.eks. dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol) eller fuld dosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske (i modsætning til profylaktiske) formål.
20. Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
21. Ukontrolleret hypertension: systolisk tryk ≥ 160 mmHg eller diastolisk tryk ≥ 100 mmHg trods anti-hypertensionsmedicin ≤ 28 dage før randomisering eller første dosis lægemiddel

22. Enhver af følgende kardiovaskulære risikofaktorer:

    • Tilstande, der forekommer ≤ 28 dage før første dosis af studiemedicinsk behandling: Hjertebrystsmerter, defineret som moderate smerter, der begrænser instrumentelle aktiviteter i dagligdagen, symptomatisk lungeemboli, enhver episode af synkope eller anfald.
    • Tilstande, der forekommer ≤ 6 måneder før første dosis af studiemedicinsk behandling: enhver historie med akut myokardieinfarkt, enhver historie med hjertesvigt, der opfylder New York Heart Association (NYHA) Klassifikation III eller IV, enhver hændelse af ventrikulær arytmi ≥ Grad 2 i sværhedsgrad, evt. historie med cerebrovaskulær ulykke
23. Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk studie.
24. Blev indgivet en levende vaccine ≤ 4 uger før første dosis af studiemedicinsk behandling.