Regorafenib Plus tislelitsumabi ensilinjan systeemisenä hoitona potilaille, joilla on pitkälle edennyt hepatosellulaarinen karsinooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ja ymmärtää ja suostuu noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia ja arviointien aikataulua
2. Ikä ≥ 20 vuotta Taiwanin paikallisten määräysten mukaan Ilmoitettu suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.
3. Paikallisesti edennyt tai metastaattinen ja/tai leikkauskelvoton HCC, jonka diagnoosi on vahvistettu histologisesti.
4. Sairaus, jota ei voida soveltaa parantaviin kirurgisiin ja/tai paikallisiin hoitoihin, tai etenevä sairaus kirurgisten ja/tai paikallisten hoitojen jälkeen
5. Sopimus uuden kasvainbiopsian ottamisesta tähän tutkimukseen
6. Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa (mukaan lukien systeemiset tutkimusaineet) HCC:lle.
7. Potilaat, joilla on krooninen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio: suostumus anti-HBV-hoidon saamiseen (paikallisen hoitostandardin mukaan, esim. entekaviiri) ennen tutkimukseen osallistumista ja halukkuus jatkaa hoitoa tutkimuksen ajan.
8. Vähintään yksi mitattavissa oleva (per RECIST 1.1) leesio. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin paikallista hoitoa (esim. radiotaajuista ablaatiota tai valtimoiden läpi tapahtuvaa kemoembolisaatiota jne.), ovat kelvollisia edellyttäen, että kohdeleesiota (kohdevaurioita) ei ole aiemmin hoidettu paikallisella hoidolla tai kohdevaurio (kohdevauriot) paikallishoidon alalla on myöhemmin edistynyt RECIST-version 1.1 mukaisesti.
9. Maksakasvainten, jos sellaisia ​​on, tulisi olla ≤ 50 % arvioidusta maksan tilavuudesta.
10. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 0 tai 1 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoitoannosta.
11. Child-Pugh-luokka A 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoitoannosta.

12. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on saatu 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoitoannosta, ellei toisin mainita:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 * 109/l ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea; verihiutaleiden määrä ≥75 *109/l ilman verensiirtoa; ja hemoglobiini ≥ (9 g/dl (potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi).
    • Maksan transaminaasit (AST ja ALT) ≤5 x normaalin yläraja (ULN)
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla)
    • Virtsan mittatikku proteinuriaan < 2+ (7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista). Potilaat, joilla on ≥ 2+ proteinuria mittatikulla tehdyssä virtsatutkimuksessa lähtötilanteessa, ovat kelvollisia, jos hänen päivittäisen proteiinierityksensä on < 1 g, mikä on dokumentoitu 24 tunnin virtsankeruussa.
13. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan, ≥ 8 viikkoa viimeisen regorafenibiannoksen jälkeen ja ≥ 120 päivää viimeisen tislelitsumabiannoksen jälkeen, ja heillä on negatiivinen virtsa- tai seerumin raskaustesti ≤ 7 päivää tutkimuslääkehoidon ensimmäisestä annoksesta.
14. Ei-steriilien miesten on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan, ≥ 8 viikkoa viimeisen regorafenibiannoksen jälkeen ja ≥ 120 päivää viimeisen tislelitsumabiannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Fibrolamellaarisen HCC:n, sarkomatoidisen HCC:n tai sekakolangiokarsinooman ja HCC:n histologinen diagnoosi.
2. Maksakasvain(t), joissa on pääporttilaskimotromboosi.
3. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
4. Aiemmin ruokatorven/mahalaukun suonikohju tai aktiivinen peptinen haavauma, joilla katsotaan olevan suuri verenvuotoriski.
5. Aiempi maha-suolikanavan verenvuoto 1 vuoden sisällä.
6. Taustalla olevat sairaudet, jotka tutkijan mielestä tekevät tutkimuslääkkeen antamisesta vaarallista tai hämärtävät myrkyllisyyden tai haittavaikutusten tulkintaa."
7. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
8. Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
9. Aiempi hoito anti-ohjelmoidulla solukuolemaproteiinilla (PD)-1, anti-PD-L1:llä tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiproteiini 4 -vasta-aineella (tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen kostimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin).
10. Maksan paikallinen hoito (esim. radiotaajuinen ablaatio, transvaltimoiden kemoembolisaatio jne.) 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai toipumattomuus minkä tahansa sellaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista.
11. Sädehoito 28 päivän sisällä ja vatsan/lantion alueen sädehoito 60 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta luuvaurioiden palliatiivista sädehoitoa. Oireiset leesiot (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita), jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen osallistumista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista. Toipumisaikaa ei vaadita.

12. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu ja seulonnan aikana oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä ovat kelvollisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat:

    • Aivojen kuvantaminen seulonnassa ei osoita merkkejä väliaikaisesta etenemisestä
    • Sinulla on mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella
    • Ei jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona; antikonvulsantit sallitaan vakaana annoksena
    • Ei stereotaktista säteilyä tai koko aivojen säteilyä 14 päivän aikana ennen satunnaistamista,
    • Potilaiden, joilla on seulontatutkimuksessa havaittu uusia oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, on saatava sädehoitoa ja/tai leikkausta keskushermoston etäpesäkkeiden vuoksi.
    • Hoidon jälkeen nämä potilaat voivat olla kelvollisia edellyttäen, että kaikki muut kriteerit täyttyvät, mukaan lukien ne, joilla on aivojen etäpesäkkeitä.
13. Aktiiviset autoimmuunisairaudet tai autoimmuunisairaudet, jotka voivat uusiutua. Potilaita, joilla on seuraavat sairaudet, ei suljeta pois, ja he voivat jatkaa lisäseulontaa: vitiligo, parantunut lapsuuden astma/atopia, tyypin I diabetes mellitus, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa tai sairaudet, joita ei odoteta toistuu ulkoisen liipaisimen puuttuessa.
14. Lääkkeiden aiheuttama pneumoniitti tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT).
15. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi tai muu aktiivinen infektio.
16. Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä regorafenibi-annosta.
17. Muiden pahanlaatuisten kasvainten kuin HCC:n historia kolmen vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joissa on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden kokonaiseloonjäämisaste (OS) > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu karsinooma in situ kohdunkaulan, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, ductal carsinooma in situ tai vaiheen I kohdun syöpä.
18. Tarve systeemiseen hoitoon joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset ≤ 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Lyhyt (≤ 7 päivää) kortikosteroidihoito, joka määrätään ennaltaehkäisevästi (esim. varjoaineallergiaan) tai ei-autoimmuunisairauden hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio), voidaan sallia.
19. Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta) aspiriinin (> 325 mg/vrk), muun verihiutaleiden vastaisen hoidon (esim. dipyramidoli, tiklopidiini, klopidogreeli ja silostatsoli) tai täyden annoksen oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien käyttö tai trombolyyttiset aineet terapeuttiseen (toisin kuin profylaktiseen) tarkoitukseen.
20. Aiempi vatsan tai henkitorven fisteli, maha-suolikanavan (GI) perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
21. Hallitsematon verenpainetauti: systolinen paine ≥ 160 mmHg tai diastolinen paine ≥ 100 mmHg verenpainelääkkeistä huolimatta ≤ 28 päivää ennen satunnaistamista tai ensimmäistä lääkeannosta

22. Mikä tahansa seuraavista kardiovaskulaarisista riskitekijöistä:

    • Tilat, jotka ilmenevät ≤ 28 päivää ennen tutkimuslääkehoidon ensimmäistä annosta: Sydämen rintakipu, joka määritellään keskivaikeaksi kivuksi, joka rajoittaa jokapäiväistä elämää instrumentaalista toimintaa, oireinen keuhkoembolia, mikä tahansa pyörtymä- tai kohtauskohtaus.
    • Tilat, jotka ilmenevät ≤ 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoidon annosta: mikä tahansa historia akuutti sydäninfarkti, mikä tahansa historiallinen sydämen vajaatoiminta, joka on täyttänyt New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen III tai IV, mikä tahansa kammiorytmihäiriö ≥ vakavuusaste 2, mikä tahansa aivoverenkiertohäiriön historia
23. Samanaikainen osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen.
24. Hänelle annettiin elävä rokote ≤ 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoidon annosta.