Regorafenib plus tislelizumab jako systemowe leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody oraz zrozumienia i wyrażenia zgody na przestrzeganie wymagań badania i harmonogramu ocen
2. Wiek ≥ 20 lat, zgodnie z lokalnymi przepisami obowiązującymi na Tajwanie, w chwili podpisania formularza świadomej zgody.
3. Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy i/lub nieoperacyjny HCC z rozpoznaniem potwierdzonym histologicznie.
4. Choroba, której nie można leczyć chirurgicznie i/lub miejscowo-regionalnie lub postępująca choroba po leczeniu chirurgicznym i/lub miejscowo-regionalnym
5. Zgoda na wykonanie nowej biopsji guza w celu zakwalifikowania się do tego badania
6. Brak wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej (w tym ogólnoustrojowych środków badawczych) HCC.
7. W przypadku pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV): zgoda na leczenie anty-HBV (zgodnie z lokalnymi standardami leczenia, np. entekawirem) przed włączeniem do badania i chęć kontynuowania leczenia przez cały czas trwania badania.
8. Co najmniej jedna mierzalna (zgodnie z RECIST 1.1) zmiana. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię miejscową (np. ablację prądem o częstotliwości radiowej lub chemoembolizację przeztętniczą itp.) kwalifikują się, pod warunkiem że docelowe zmiany nie były wcześniej leczone miejscowo lub zmiany docelowe w zakresie terapii miejscowej zostały następnie postępowała zgodnie z RECIST wersja 1.1.
9. Guzy wątroby, jeśli występują, powinny zajmować ≤ 50% szacowanej objętości wątroby.
10. Stan sprawności Grupy Eastern Cooperative Oncology 0 lub 1 w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
11. klasa A w skali Childa-Pugha w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

12. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, o ile nie określono inaczej:

    • Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 * 109/l bez obecności czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów; liczba płytek krwi ≥75*109/l bez transfuzji; i hemoglobina ≥(9 g/dl (pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium).
    • Transaminazy wątrobowe (AspAT i ALT) ≤5 x górna granica normy (GGN)
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)
    • Test paskowy moczu na białkomocz < 2+ (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania). Pacjenci z białkomoczem ≥ 2+ w badaniu paskowym na początku badania kwalifikują się do badania, jeśli dobowe wydalanie białka wynosi < 1 g udokumentowane 24-godzinną zbiórką moczu.
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania, ≥ 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki regorafenibu i ≥ 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki tislelizumabu oraz mieć ujemny wynik moczu lub test ciążowy z surowicy ≤ 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
14. Niesterylni mężczyźni muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania, ≥ 8 tygodni po ostatniej dawce regorafenibu i ≥ 120 dni po ostatniej dawce tislelizumabu

Kryteria wyłączenia:

1. Rozpoznanie histologiczne włóknisto-płytkowego HCC, sarkomatoidalnego HCC lub mieszanego raka dróg żółciowych i HCC.
2. Guzy wątroby z zakrzepicą głównej żyły wrotnej.
3. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
4. Historia żylaków przełyku/żołądka lub czynnych wrzodów trawiennych, które uważa się za obarczone wysokim ryzykiem krwawienia.
5. Historia krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego w ciągu 1 roku.
6. Podstawowe warunki medyczne, które w opinii badacza spowodują, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację toksyczności lub AE.
7. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
8. Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
9. Wcześniejsza terapia z użyciem przeciwciała przeciw białku zaprogramowanej śmierci komórkowej (PD)-1, anty-PD-L1 lub przeciw cytotoksycznemu białku limfocytów T 4 (lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych).
10. Miejscowa terapia wątroby (np. ablacja prądem o częstotliwości radiowej, chemoembolizacja przeztętnicza itp.) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub brak powrotu do zdrowia po skutkach ubocznych takiej procedury.
11. Radioterapia w ciągu 28 dni i radioterapia jamy brzusznej/miednicy w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem paliatywnej radioterapii zmian kostnych. Objawowe zmiany chorobowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.

12. Pacjenci z historią leczonych i, w czasie badań przesiewowych, bezobjawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe warunki:

    • Obrazowanie mózgu podczas badań przesiewowych nie wykazuje oznak tymczasowej progresji
    • Mieć mierzalną chorobę poza OUN
    • Brak ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię chorób OUN; dozwolone leki przeciwdrgawkowe w stabilnej dawce
    • Brak promieniowania stereotaktycznego lub promieniowania całego mózgu w ciągu 14 dni przed randomizacją,
    • Pacjenci z nowymi bezobjawowymi przerzutami do OUN wykrytymi podczas badania przesiewowego muszą otrzymać radioterapię i/lub operację z powodu przerzutów do OUN.
    • Po leczeniu pacjenci ci mogą się następnie kwalifikować, pod warunkiem spełnienia wszystkich innych kryteriów, w tym kryteriów dotyczących pacjentów z przerzutami do mózgu w wywiadzie.
13. Aktywne choroby autoimmunologiczne lub historia chorób autoimmunologicznych, które mogą nawracać. Pacjenci z następującymi schorzeniami nie są wykluczeni i mogą przejść do dalszych badań przesiewowych: bielactwo, ustąpiona astma/atopia dziecięca, cukrzyca typu I, resztkowa niedoczynność tarczycy spowodowana chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie przewiduje się powtarzać się przy braku zewnętrznego wyzwalacza.
14. Historia zapalenia płuc wywołanego lekami lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej.
15. Znana aktywna gruźlica lub inna aktywna infekcja.
16. Poważny zabieg chirurgiczny inny niż diagnostyczny, przeprowadzony w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki regorafenibu.
17. Historia nowotworu innego niż HCC w ciągu 3 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego (OS)> 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I.
18. Konieczność leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawce równoważnej ≤ 10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Można dopuścić krótki cykl (≤ 7 dni) kortykosteroidów przepisanych profilaktycznie (np. w przypadku alergii na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanu nieautoimmunologicznego (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).
19. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od pierwszej dawki badanego leku) stosowanie aspiryny (>325 mg/dobę), innej terapii przeciwpłytkowej (np. dipiramidolu, tiklopidyny, klopidogrelu i cilostazolu) lub pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub środki trombolityczne do celów terapeutycznych (w przeciwieństwie do profilaktycznych).
20. Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
21. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg pomimo leków przeciwnadciśnieniowych ≤ 28 dni przed randomizacją lub pierwszą dawką leku

22. Którykolwiek z następujących czynników ryzyka sercowo-naczyniowego:

    • Stany występujące ≤ 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: Sercowy ból w klatce piersiowej, definiowany jako umiarkowany ból, który ogranicza codzienne czynności instrumentalne, objawowa zatorowość płucna, jakikolwiek epizod omdlenia lub napadu padaczkowego.
    • Stany występujące ≤ 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: jakikolwiek ostry zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, jakakolwiek niewydolność serca w wywiadzie spełniająca klasyfikację III lub IV według New York Heart Association (NYHA), jakikolwiek epizod arytmii komorowej o nasileniu ≥ 2. historia incydentu naczyniowo-mózgowego
23. Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym.
24. Podawano żywą szczepionkę ≤ 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.