Regorafenib plus Tislelizumab als eerstelijns systemische therapie voor patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

1. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en kan de vereisten van het onderzoek en het beoordelingsschema begrijpen en ermee instemmen hieraan te voldoen
2. Leeftijd ≥ 20 jaar, volgens de lokale regelgeving in Taiwan, op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming.
3. Lokaal gevorderd of gemetastaseerd en/of inoperabel HCC met histologische bevestiging van de diagnose.
4. Ziekte die niet vatbaar is voor curatieve chirurgische en/of locoregionale therapieën, of progressieve ziekte na chirurgische en/of locoregionale therapieën
5. Akkoord met een nieuwe tumorbiopsie om in aanmerking te komen voor deze studie
6. Geen eerdere systemische therapie (inclusief systemische onderzoeksagentia) voor HCC.
7. Voor patiënten met een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV): instemming met het ontvangen van een anti-HBV-behandeling (volgens de lokale zorgstandaard; bijv.
8. Ten minste één meetbare (volgens RECIST 1.1) laesie. Patiënten die eerder lokale therapie hebben ondergaan (bijv. radiofrequente ablatie of transarteriële chemo-embolisatie, enz.) komen in aanmerking op voorwaarde dat de doellaesie(s) niet eerder is behandeld met lokale therapie of dat de doellaesie(s) binnen het gebied van lokale therapie vervolgens zijn behandeld. gevorderd in overeenstemming met RECIST versie 1.1.
9. De eventuele levertumoren zouden ≤ 50% van het geschatte levervolume moeten innemen.
10. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status van 0 of 1 binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiegeneesmiddelbehandeling.
11. Child-Pugh klasse A binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.

12. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij anders aangegeven:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 * 109/L zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor; aantal bloedplaatjes ≥75 *109/L zonder transfusie; en hemoglobine ≥ (9 g/dl (patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen).
    • Levertransaminasen (AST en ALT) ≤5 x bovengrens van normaal (ULN)
    • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min (berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault)
    • Urinepeilstok voor proteïnurie < 2+ (binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling). Patiënten met ≥ 2+ proteïnurie bij urineonderzoek met een dipstick bij baseline komen in aanmerking als hij/zij een dagelijkse eiwituitscheiding van < 1 g heeft, gedocumenteerd door een 24-uurs urineverzameling.
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek, ≥ 8 weken na de laatste dosis regorafenib en ≥ 120 dagen na de laatste dosis tislelizumab, en een negatieve urine- of serumzwangerschapstest ≤ 7 dagen na de eerste dosis van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Niet-steriele mannen moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek, ≥ 8 weken na de laatste dosis regorafenib en ≥ 120 dagen na de laatste dosis tislelizumab

Uitsluitingscriteria:

1. Histologische diagnose van fibrolamellair HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC.
2. Levertumor(en) met hoofdpoortadertrombose.
3. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
4. Voorgeschiedenis van slokdarm-/maagspataderen of actieve maagzweren waarvan wordt aangenomen dat ze een hoog risico op bloedingen hebben.
5. Voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen binnen 1 jaar.
6. Onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maken of de interpretatie van toxiciteit of AE's vertroebelen."
7. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
8. Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
9. Voorafgaande therapie met een anti-geprogrammeerd celdood-eiwit (PD)-1, anti-PD-L1 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt eiwit 4-antilichaam (of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-celco-stimulatie of controlepuntroutes).
10. Lokale therapie van de lever (bijv. radiofrequente ablatie, transarteriële chemo-embolisatie, enz.) binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of niet-herstel van bijwerkingen van een dergelijke procedure.
11. Radiotherapie binnen 28 dagen en buik-/bekkenradiotherapie binnen 60 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, met uitzondering van palliatieve radiotherapie van botlaesies. Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeschadiging veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.

12. Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde en, ten tijde van de screening, asymptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan al het volgende voldoen:

    • Beeldvorming van de hersenen bij screening toont geen bewijs van tussentijdse progressie
    • Heb een meetbare ziekte buiten het CZS
    • Geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte; anticonvulsiva in een stabiele dosis toegestaan
    • Geen stereotactische bestraling of gehele hersenbestraling binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie,
    • Patiënten met nieuwe asymptomatische CZS-metastasen die bij de screeningsscan worden ontdekt, moeten bestraald worden en/of geopereerd worden voor CZS-metastasen.
    • Na behandeling kunnen deze patiënten dan in aanmerking komen, mits aan alle andere criteria wordt voldaan, ook die van patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen.
13. Actieve auto-immuunziekten of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten die kunnen terugvallen. Patiënten met de volgende ziekten worden niet uitgesloten en kunnen verder worden gescreend: vitiligo, verdwenen astma/atopie bij kinderen, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen optreden terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger.
14. Geschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT) -scan van de borstkas.
15. Bekende actieve tuberculose of andere actieve infectie.
16. Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis regorafenib.
17. Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan HCC binnen 3 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars overall survival (OS) > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker.
18. Vereiste van systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses ≤ 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Een korte kuur (≤ 7 dagen) van corticosteroïden die profylactisch wordt voorgeschreven (bijv. voor contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van een niet-auto-immuunziekte (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) kan worden toegestaan.
19. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling) gebruik van aspirine (>325 mg/dag), andere plaatjesremmende therapie (bijv. dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol), of volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische (in tegenstelling tot profylactische) doeleinden.
20. Geschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel, gastro-intestinale (GI) perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
21. Ongecontroleerde hypertensie: systolische druk ≥ 160 mmHg of diastolische druk ≥ 100 mmHg ondanks antihypertensiemedicatie ≤ 28 dagen vóór randomisatie of eerste dosis geneesmiddel

22. Een van de volgende cardiovasculaire risicofactoren:

    • Aandoeningen die ≤ 28 dagen vóór de eerste dosis van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel optreden: Cardiale pijn op de borst, gedefinieerd als matige pijn die de instrumentele activiteiten van het dagelijks leven beperkt, symptomatische longembolie, elke episode van syncope of convulsies.
    • Aandoeningen die ≤ 6 maanden vóór de eerste dosis van de studiegeneesmiddelbehandeling optreden: elke voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct, elke voorgeschiedenis van hartfalen dat voldoet aan New York Heart Association (NYHA) Classificatie III of IV, elke gebeurtenis van ventriculaire aritmie ≥ Graad 2 in ernst, elke geschiedenis van cerebrovasculair accident
23. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.
24. Werd ≤ 4 weken voor de eerste dosis van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin toegediend.