Regorafenibe mais Tislelizumabe como terapia sistêmica de primeira linha para pacientes com carcinoma hepatocelular avançado

Critério de inclusão:

1. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito e pode entender e concordar em cumprir os requisitos do estudo e o cronograma de avaliações
2. Idade ≥ 20 anos, de acordo com a regulamentação local em Taiwan, no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
3. CHC localmente avançado ou metastático e/ou irressecável com diagnóstico confirmado por histologia.
4. Doença que não é passível de terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais curativas, ou doença progressiva após terapias cirúrgicas e/ou loco-regionais
5. Acordo para fazer uma nova biópsia de tumor para elegibilidade para este estudo
6. Nenhuma terapia sistêmica anterior (incluindo agentes sistêmicos em investigação) para CHC.
7. Para pacientes com infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV): concordância em receber tratamento anti-HBV (de acordo com o padrão local de atendimento; por exemplo, entecavir) antes da entrada no estudo e disposição de continuar o tratamento durante o estudo.
8. Pelo menos uma lesão mensurável (por RECIST 1.1). Os pacientes que receberam terapia local anterior (por exemplo, ablação por radiofrequência ou quimioembolização transarterial, etc.) progrediu de acordo com RECIST versão 1.1.
9. Os tumores hepáticos, se houver, devem ocupar ≤ 50% do volume hepático estimado.
10. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento com o fármaco do estudo.
11. Child-Pugh classe A dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento medicamentoso do estudo.

12. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento com o medicamento do estudo, a menos que especificado de outra forma:

    • Contagem absoluta de neutrófilos≥1,5 * 109/L sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos; contagem de plaquetas ≥75 *109/L sem transfusão; e hemoglobina≥(9 g/dL (os pacientes podem ser transfundidos para atender a esse critério).
    • Transaminases hepáticas (AST e ALT) ≤5 x limite superior do normal (LSN)
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
    • Tira reagente de urina para proteinúria < 2+ (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo). Os pacientes com proteinúria ≥ 2+ no exame de urina com fita reagente no início do estudo serão elegíveis se tiverem excreção diária de proteína < 1 g documentada por uma coleta de urina de 24 horas.
13. As mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante o estudo, ≥ 8 semanas após a última dose de regorafenibe e ≥ 120 dias após a última dose de tislelizumabe e apresentar urina ou teste de gravidez sérico ≤ 7 dias da primeira dose do tratamento medicamentoso do estudo.
14. Homens não estéreis devem estar dispostos a usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante o estudo, ≥ 8 semanas após a última dose de regorafenibe e ≥ 120 dias após a última dose de tislelizumabe

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico histológico de CHC fibrolamelar, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC.
2. Tumor(es) hepático(s) com trombose da veia porta principal.
3. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
4. História de varizes esofágicas/gástricas ou úlceras pépticas ativas consideradas de alto risco de sangramento.
5. História de hemorragia digestiva alta há 1 ano.
6. Condições médicas subjacentes que, na opinião do investigador, tornarão a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerão a interpretação da toxicidade ou EAs."
7. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou de órgãos sólidos.
8. Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
9. Terapia prévia com um anticorpo anti-proteína de morte celular programada (PD)-1, anti-PD-L1 ou proteína 4 anti-linfócito T citotóxico (ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para a co-estimulação de células T ou vias de ponto de verificação).
10. Terapia local para o fígado (por exemplo, ablação por radiofrequência, quimioembolização transarterial, etc.) dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou não recuperação dos efeitos colaterais de qualquer procedimento.
11. Radioterapia dentro de 28 dias e radioterapia abdominal/pélvica dentro de 60 dias antes do início do tratamento do estudo, exceto para radioterapia paliativa para lesões ósseas. Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.

12. Pacientes com histórico de metástases do sistema nervoso central (SNC) tratadas e, no momento da triagem, assintomáticas, são elegíveis, desde que atendam a todos os requisitos a seguir:

    • A imagem cerebral na triagem não mostra evidência de progressão intermediária
    • Tem doença mensurável fora do SNC
    • Nenhuma necessidade contínua de corticosteroides como terapia para doenças do SNC; anticonvulsivantes em dose estável permitida
    • Nenhuma radiação estereotáxica ou radiação de todo o cérebro dentro de 14 dias antes da randomização,
    • Pacientes com novas metástases assintomáticas do SNC detectadas no exame de triagem devem receber radioterapia e/ou cirurgia para metástases do SNC.
    • Após o tratamento, esses pacientes podem ser elegíveis, desde que todos os outros critérios, incluindo aqueles para pacientes com histórico de metástases cerebrais, sejam atendidos.
13. Doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes que podem recidivar. Pacientes com as seguintes doenças não são excluídos e podem prosseguir para triagem adicional: vitiligo, asma/atopia infantil resolvida, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições que não são esperadas reaparecem na ausência de um gatilho externo.
14. História de pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax de triagem.
15. Tuberculose ativa conhecida ou outra infecção ativa.
16. Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo. Biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor dentro de 3 dias antes da primeira dose de regorafenibe.
17. História de malignidade diferente de CHC dentro de 3 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de sobrevida global de 5 anos (OS)> 90%), como carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino estágio I.
18. Exigência de tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal ≤ 10 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Pode ser permitido um curso curto (≤ 7 dias) de corticosteróides prescritos profilaticamente (por exemplo, para alergia a corantes de contraste) ou para o tratamento de uma condição não autoimune (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
19. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose do tratamento do estudo) de aspirina (>325 mg/dia), outra terapia antiplaquetária (por exemplo, dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol) ou anticoagulantes orais ou parenterais em dose completa ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profilácticos).
20. História de fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração gastrointestinal (GI) ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
21. Hipertensão não controlada: pressão sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão diastólica ≥ 100 mmHg apesar dos medicamentos anti-hipertensivos ≤ 28 dias antes da randomização ou primeira dose do medicamento

22. Qualquer um dos seguintes fatores de risco cardiovascular:

    • Condições que ocorrem ≤ 28 dias antes da primeira dose do tratamento medicamentoso do estudo: dor torácica cardíaca, definida como dor moderada que limita as atividades instrumentais da vida diária, embolia pulmonar sintomática, qualquer episódio de síncope ou convulsão.
    • Condições que ocorrem ≤ 6 meses antes da primeira dose do tratamento medicamentoso do estudo: qualquer história de infarto agudo do miocárdio, qualquer história de insuficiência cardíaca que atenda à Classificação III ou IV da New York Heart Association (NYHA), qualquer evento de arritmia ventricular ≥ Grau 2 em gravidade, qualquer história de acidente vascular cerebral
23. Participação concomitante em outro estudo clínico terapêutico.
24. Foi administrada uma vacina viva ≤ 4 semanas antes da primeira dose do tratamento medicamentoso do estudo.