Регорафениб плюс тислелизумаб в качестве системной терапии первой линии для пациентов с распространенным гепатоцеллюлярным раком

Критерии включения:

1. Способен дать письменное информированное согласие и может понять и согласиться соблюдать требования исследования и график оценок
2. Возраст ≥ 20 лет в соответствии с местным законодательством Тайваня на момент подписания Формы информированного согласия.
3. Местно-распространенный или метастатический и/или нерезектабельный ГЦК с диагнозом, подтвержденным гистологически.
4. Заболевание, не поддающееся радикальной хирургической и/или локорегионарной терапии, или прогрессирующее заболевание после хирургического и/или локорегионарного лечения
5. Согласие на новую биопсию опухоли для участия в этом исследовании
6. Отсутствие предшествующей системной терапии (включая системные исследуемые агенты) по поводу ГЦК.
7. Для пациентов с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ): согласие на получение анти-ВГВ-терапии (в соответствии с местными стандартами лечения; например, энтекавир) до включения в исследование и готовность продолжать лечение на протяжении всего исследования.
8. По крайней мере одно измеримое (в соответствии с RECIST 1.1) поражение. Пациенты, ранее получавшие местную терапию (например, радиочастотную абляцию или трансартериальную химиоэмболизацию и т. д.), имеют право на участие при условии, что целевое(ые) поражение(я) ранее не лечилось местной терапией или целевое(ые) поражение(я) в области местной терапии впоследствии выполнено в соответствии с RECIST версии 1.1.
9. Опухоли печени, если таковые имеются, должны занимать ≤ 50% расчетного объема печени.
10. Статус эффективности группы Eastern Cooperative Oncology Group 0 или 1 в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
11. класс А по Чайлд-Пью в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

12. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, если не указано иное:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 * 109/л без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора; количество тромбоцитов ≥75 *109/л без переливания крови; и гемоглобин ≥(9 г/дл (пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию).
    • Трансаминазы печени (АСТ и АЛТ) ≤5 x верхний предел нормы (ВГН)
    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта)
    • Тест-полоска для анализа мочи на протеинурию < 2+ (в течение 7 дней до начала исследуемого лечения). Пациенты с протеинурией ≥ 2+ в анализе мочи с полосками на исходном уровне будут иметь право на участие, если у него/нее будет суточная экскреция белка <1 г, подтвержденная 24-часовым сбором мочи.
13. Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования, ≥ 8 недель после приема последней дозы регорафениба и ≥ 120 дней после приема последней дозы тислелизумаба, а также иметь отрицательный результат анализа мочи или сывороточный тест на беременность ≤ 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
14. Нестерильные мужчины должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования, ≥ 8 недель после последней дозы регорафениба и ≥ 120 дней после последней дозы тислелизумаба.

Критерий исключения:

1. Гистологический диагноз: фиброламеллярный ГЦК, саркоматоидный ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК.
2. Опухоль(и) печени с тромбозом главной воротной вены.
3. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
4. Наличие в анамнезе варикозного расширения вен пищевода или желудка или активной пептической язвы, которые считаются связанными с высоким риском кровотечения.
5. Кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 1 года.
6. Основные медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, сделают введение исследуемого препарата опасным или затруднят интерпретацию токсичности или нежелательных явлений».
7. Предварительная аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
8. Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
9. Предшествующая терапия антителами против белка запрограммированной гибели клеток (PD)-1, против PD-L1 или против цитотоксического белка 4 Т-лимфоцитов (или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек).
10. Местная терапия печени (например, радиочастотная абляция, трансартериальная химиоэмболизация и т. д.) в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или отсутствие восстановления после побочных эффектов любой такой процедуры.
11. Лучевая терапия в течение 28 дней и лучевая терапия органов брюшной полости/таза в течение 60 дней до начала исследуемого лечения, за исключением паллиативной лучевой терапии поражений костей. Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие защемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен.

12. Пациенты с леченными в анамнезе и на момент скрининга бессимптомными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) имеют право на участие при условии, что они отвечают всем следующим требованиям:

    • Визуализация головного мозга при скрининге не показывает признаков промежуточного прогрессирования
    • Наличие измеримого заболевания за пределами ЦНС
    • Нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС; разрешены противосудорожные препараты в стабильной дозе
    • Отсутствие стереотаксического облучения или облучения всего мозга в течение 14 дней до рандомизации,
    • Пациенты с новыми бессимптомными метастазами в ЦНС, обнаруженными при скрининговом сканировании, должны получать лучевую терапию и/или операцию по поводу метастазов в ЦНС.
    • После лечения эти пациенты могут иметь право на участие при условии соблюдения всех других критериев, в том числе для пациентов с метастазами в головной мозг в анамнезе.
13. Активные аутоиммунные заболевания или история аутоиммунных заболеваний, которые могут рецидивировать. Пациенты со следующими заболеваниями не исключаются и могут пройти дальнейший скрининг: витилиго, разрешенная детская астма/атопия, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, которые не ожидаются повторяться при отсутствии внешнего триггера.
14. Лекарственно-индуцированный пневмонит или идиопатический пневмонит в анамнезе или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.
15. Известный активный туберкулез или другая активная инфекция.
16. Серьезная хирургическая процедура, кроме диагностической, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения. Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура в течение 3 дней до введения первой дозы регорафениба.
17. Злокачественное новообразование, отличное от ГЦР, в анамнезе в течение 3 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя общая выживаемость (ОВ)> 90%), например адекватно леченная карцинома in situ. шейки матки, немеланомной карциномы кожи, локализованного рака предстательной железы, протоковой карциномы in situ или рака матки I стадии.
18. Требование системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы для заместительной терапии надпочечников ≤ 10 мг эквивалента преднизолона в день. Короткий курс (≤ 7 дней) кортикостероидов, назначаемых профилактически (например, при аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунного состояния (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
19. Текущее или недавнее (в течение 10 дней после первой дозы исследуемого препарата) применение аспирина (>325 мг/сут), другой антитромбоцитарной терапии (например, дипирамидола, тиклопидина, клопидогрела и цилостазола) или полной дозы пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитические агенты для терапевтической (в отличие от профилактической) цели.
20. Наличие в анамнезе абдоминального или трахеопищеводного свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
21. Неконтролируемая гипертензия: систолическое давление ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на прием антигипертензивных препаратов ≤ 28 дней до рандомизации или первой дозы препарата

22. Любой из следующих сердечно-сосудистых факторов риска:

    • Состояния, возникшие за ≤ 28 дней до начала лечения первой дозой исследуемого препарата: сердечная боль в грудной клетке, определяемая как умеренная боль, ограничивающая инструментальную деятельность в повседневной жизни, симптоматическая легочная эмболия, любой эпизод обморока или судорог.
    • Состояния, возникшие ≤ 6 месяцев до начала лечения первой дозой исследуемого препарата: любой острый инфаркт миокарда в анамнезе, любая история сердечной недостаточности, отвечающая классификации III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), любое событие желудочковой аритмии ≥ 2 степени тяжести, любое История нарушения мозгового кровообращения
23. Параллельное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании.
24. Вводили живую вакцину ≤ 4 недель до первой дозы лечения исследуемым лекарственным средством.