Regorafenib Plus Tislelizumab som första linjens systemisk terapi för patienter med avancerad hepatocellulärt karcinom

Inklusionskriterier:

1. Kan ge skriftligt informerat samtycke och kan förstå och acceptera att följa kraven i studien och schemat för bedömningar
2. Ålder ≥ 20 år, enligt lokala regler i Taiwan, vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.
3. Lokalt avancerad eller metastaserad och/eller ooperbar HCC med diagnos bekräftad av histologi.
4. Sjukdom som inte är mottaglig för kurativa kirurgiska och/eller lokoregionala terapier, eller progressiv sjukdom efter kirurgiska och/eller lokoregionala terapier
5. Överenskommelse om att få en ny tumörbiopsi för att vara berättigad till denna studie
6. Ingen tidigare systemisk terapi (inklusive systemiska prövningsmedel) för HCC.
7. För patienter med kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion: överenskommelse om att få anti-HBV-behandling (enligt lokal vårdstandard, t.ex. entecavir) innan studiestart och villighet att fortsätta behandlingen under hela studiens längd.
8. Minst en mätbar (per RECIST 1.1) lesion. Patienter som tidigare fått lokal terapi (t.ex. radiofrekvensablation eller transarteriell kemoembolisering, etc.) är berättigade förutsatt att målskadan/-erna inte tidigare har behandlats med lokal terapi eller att målskadan/-erna inom området för lokal terapi har senare framskridit i enlighet med RECIST version 1.1.
9. Levertumörerna, om några, bör uppta ≤ 50 % av beräknad levervolym.
10. Eastern Cooperative Oncology Group Prestationsstatus på 0 eller 1 inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedelsbehandling.
11. Child-Pugh klass A inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedelsbehandling.

12. Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedelsbehandling, om inte annat anges:

    • Absolut neutrofilantal≥1,5 * 109/L utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor; trombocytantal ≥75 *109/L utan transfusion; och hemoglobin≥(9 g/dL (patienter kan transfunderas för att uppfylla detta kriterium).
    • Levertransaminaser (ASAT och ALAT) ≤5 x övre normalgräns (ULN)
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gaults formel)
    • Urinsticka för proteinuri < 2+ (inom 7 dagar före påbörjad studiebehandling). Patienter som har ≥ 2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys vid baslinjen kommer att vara berättigade om han/hon har en daglig proteinutsöndring på < 1 g dokumenterad genom en 24-timmars urinsamling.
13. Kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod under studiens varaktighet, ≥ 8 veckor efter den sista dosen av regorafenib, och ≥ 120 dagar efter den sista dosen av tislelizumab, och ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest ≤ 7 dagar efter första dosen av studieläkemedelsbehandling.
14. Icke-sterila män måste vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien, ≥ 8 veckor efter den sista dosen av regorafenib och ≥ 120 dagar efter den sista dosen av tislelizumab

Exklusions kriterier:

1. Histologisk diagnos av fibrolamellär HCC, sarcomatoid HCC eller blandad kolangiokarcinom och HCC.
2. Levertumör(er) med trombos i huvudportvenen.
3. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
4. Historik med esofagus/magvaricer eller aktiva magsår som anses ha hög blödningsrisk.
5. Historik av övre gastrointestinala blödningar inom 1 år.
6. Underliggande medicinska tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kommer att göra administreringen av studieläkemedlet farlig eller dölja tolkningen av toxicitet eller biverkningar."
7. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
8. Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
9. Tidigare terapi med anti-Programmerad celldödsprotein(PD)-1, anti-PD-L1 eller anti-cytotoxisk T-lymfocytprotein 4-antikropp (eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig mot T-cellssamstimulering eller checkpoint-vägar).
10. Lokal terapi mot levern (t.ex. radiofrekvensablation, transarteriell kemoembolisering, etc.) inom 28 dagar före påbörjande av studiebehandling eller icke-återhämtning från biverkningar av något sådant förfarande.
11. Strålbehandling inom 28 dagar och strålbehandling av buken/bäckenet inom 60 dagar före påbörjad studiebehandling, med undantag för palliativ strålbehandling mot skelettskador. Symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen. Patienterna bör återhämta sig från effekterna av strålning. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning.

12. Patienter med en historia av behandlade och, vid tidpunkten för screening, asymtomatiska metastaser från centrala nervsystemet (CNS) är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande:

    • Hjärnavbildning vid screening visar inga tecken på interimistisk progression
    • Har mätbar sjukdom utanför CNS
    • Inget pågående krav på kortikosteroider som terapi för CNS-sjukdom; antikonvulsiva medel i en stabil dos tillåts
    • Ingen stereotaktisk strålning eller strålning från hela hjärnan inom 14 dagar före randomisering,
    • Patienter med nya asymtomatiska CNS-metastaser som upptäckts vid screening ska genomgå strålbehandling och/eller operation för CNS-metastaser.
    • Efter behandling kan dessa patienter då vara berättigade, förutsatt att alla andra kriterier, inklusive de för patienter med en historia av hjärnmetastaser, är uppfyllda.
13. Aktiva autoimmuna sjukdomar eller historia av autoimmuna sjukdomar som kan återfalla. Patienter med följande sjukdomar är inte uteslutna och kan gå vidare till ytterligare screening: vitiligo, löst astma/atopi hos barn, diabetes mellitus typ I, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkommer i frånvaro av en extern trigger.
14. Historik av läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet.
15. Känd aktiv tuberkulos eller annan aktiv infektion.
16. Större kirurgiska ingrepp, annat än för diagnos, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp inom 3 dagar före den första dosen av regorafenib.
17. Annan malignitet än HCC inom 3 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års total överlevnad (OS) > 90 %), såsom adekvat behandlat karcinom in situ av livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer.
18. Krav på systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser ≤ 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Kort kur (≤ 7 dagar) med kortikosteroid föreskriven profylaktiskt (t.ex. för kontrastfärgsallergi) eller för behandling av ett icke-autoimmunt tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) kan tillåtas.
19. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen) användning av acetylsalicylsyra (>325 mg/dag), annan anti-trombocytbehandling (t.ex. dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel och cilostazol), eller fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiska (i motsats till profylaktiska) ändamål.
20. Anamnes på buk- eller trakeesofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjades.
21. Okontrollerad hypertoni: systoliskt tryck ≥ 160 mmHg eller diastoliskt tryck ≥ 100 mmHg trots antihypertonimediciner ≤ 28 dagar före randomisering eller första dos av läkemedel

22. Någon av följande kardiovaskulära riskfaktorer:

    • Tillstånd som inträffar ≤ 28 dagar före första dosen av studieläkemedelsbehandling: Hjärtsmärta i bröstet, definierad som måttlig smärta som begränsar instrumentella aktiviteter i det dagliga livet, symtomatisk lungemboli, varje episod av synkope eller anfall.
    • Tillstånd som uppträder ≤ 6 månader före första dosen av studieläkemedelsbehandling: någon historia av akut hjärtinfarkt, någon historia av hjärtsvikt som uppfyller New York Heart Association (NYHA) klassificering III eller IV, alla händelser av ventrikulär arytmi ≥ Grad 2 i svårighetsgrad, eventuellt historia av cerebrovaskulär olycka
23. Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk studie.
24. Fick ett levande vaccin ≤ 4 veckor före den första dosen av studieläkemedelsbehandling.