Regorafenib Plus Tislelizumab som førstelinje systemisk terapi for pasienter med avansert hepatocellulært karsinom

Inklusjonskriterier:

1. Kunne gi skriftlig informert samtykke og kan forstå og godta å overholde kravene til studien og tidsplanen for vurderinger
2. Alder ≥ 20 år, i henhold til lokale forskrifter i Taiwan, på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke.
3. Lokalt avansert eller metastatisk og/eller ikke-opererbar HCC med diagnose bekreftet av histologi.
4. Sykdom som ikke er mottakelig for kurative kirurgiske og/eller lokoregionale terapier, eller progressiv sykdom etter kirurgiske og/eller lokoregionale terapier
5. Enighet om å få en ny tumorbiopsi for kvalifisering til denne studien
6. Ingen tidligere systemisk behandling (inkludert systemiske undersøkelsesmidler) for HCC.
7. For pasienter med kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon: avtale om å motta anti-HBV-behandling (i henhold til lokal behandlingsstandard, f.eks. entecavir) før studiestart og vilje til å fortsette behandlingen så lenge studien varer.
8. Minst én målbar (per RECIST 1.1) lesjon. Pasienter som har mottatt tidligere lokal terapi (f.eks. radiofrekvensablasjon eller transarteriell kjemoembolisering, etc.) er kvalifisert forutsatt at mållesjonen(e) ikke tidligere har blitt behandlet med lokal terapi eller mållesjonen(e) innen lokal terapi har senere fremdrift i samsvar med RECIST versjon 1.1.
9. Leversvulstene, hvis noen, bør oppta ≤ 50 % av estimert levervolum.
10. Eastern Cooperative Oncology Group Ytelsesstatus på 0 eller 1 innen 7 dager før første dose av studiemedikamentbehandling.
11. Child-Pugh klasse A innen 14 dager før første dose av studiemedisinsk behandling.

12. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 7 dager før første dose av studiemedikamentbehandling, med mindre annet er spesifisert:

    • Absolutt nøytrofiltall≥1,5 * 109/L uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor; blodplateantall ≥75 *109/L uten transfusjon; og hemoglobin≥(9 g/dL (pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet).
    • Levertransaminaser (AST og ALAT) ≤5 x øvre normalgrense (ULN)
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen)
    • Urinpeilestav for proteinuri < 2+ (innen 7 dager før oppstart av studiebehandling). Pasienter som har ≥ 2+ proteinuri på peilepinneurinalyse ved baseline vil være kvalifisert dersom han/hun har en daglig proteinutskillelse på < 1 g dokumentert ved en 24-timers urinsamling.
13. Kvinner i fertil alder må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studiens varighet, ≥ 8 uker etter siste dose av regorafenib, og ≥ 120 dager etter siste dose tislelizumab, og ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest ≤ 7 dager etter første dose av studiemedikamentell behandling.
14. Ikke-sterile menn må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studiens varighet, ≥ 8 uker etter siste dose av regorafenib og ≥ 120 dager etter siste dose tislelizumab

Ekskluderingskriterier:

1. Histologisk diagnose av fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiokarsinom og HCC.
2. Levertumor(er) med hovedportalvenetrombose.
3. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
4. Anamnese med esophageal/gastriske varicer eller aktive magesår som anses å ha høy risiko for blødning.
5. Anamnese med øvre gastrointestinal blødning innen 1 år.
6. Underliggende medisinske tilstander som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av studiemedikament farlig eller tilsløre tolkningen av toksisitet eller bivirkninger."
7. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon.
8. Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
9. Tidligere terapi med et anti-programmert celledødsprotein (PD)-1, anti-PD-L1 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt protein 4-antistoff (eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-cellekostimulering eller sjekkpunktveier).
10. Lokal terapi mot leveren (f.eks. radiofrekvensablasjon, transarteriell kjemoembolisering, etc.) innen 28 dager før oppstart av studiebehandling eller manglende restitusjon etter bivirkninger av en slik prosedyre.
11. Radioterapi innen 28 dager og abdominal/bekkenstrålebehandling innen 60 dager før oppstart av studiebehandling, bortsett fra palliativ strålebehandling mot beinlesjoner. Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.

12. Pasienter med en historie med behandlede og, på tidspunktet for screening, asymptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende:

    • Hjerneavbildning ved screening viser ingen tegn på midlertidig progresjon
    • Har målbar sykdom utenfor CNS
    • Ingen pågående behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sykdom; krampestillende midler i en stabil dose tillatt
    • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling innen 14 dager før randomisering,
    • Pasienter med nye asymptomatiske CNS-metastaser som oppdages ved screening, må få strålebehandling og/eller kirurgi for CNS-metastaser.
    • Etter behandling kan disse pasientene være kvalifiserte, forutsatt at alle andre kriterier, inkludert de for pasienter med en historie med hjernemetastaser, er oppfylt.
13. Aktive autoimmune sykdommer eller historie med autoimmune sykdommer som kan få tilbakefall. Pasienter med følgende sykdommer er ikke ekskludert og kan fortsette til ytterligere screening: vitiligo, løst astma/atopi hos barn, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger.
14. Anamnese med medikamentindusert pneumonitt eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning.
15. Kjent aktiv tuberkulose eller annen aktiv infeksjon.
16. Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling. Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre innen 3 dager før første dose regorafenib.
17. Anamnese med annen malignitet enn HCC innen 3 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års total overlevelse (OS) rate > 90 %), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ av livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft.
18. Krav om systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser ≤ 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Kort kur (≤ 7 dager) med kortikosteroid foreskrevet profylaktisk (f.eks. mot kontrastfargeallergi) eller for behandling av en ikke-autoimmun tilstand (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) kan tillates.
19. Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter første dose av studiebehandlingen) bruk av aspirin (>325 mg/dag), annen anti-blodplatebehandling (f.eks. dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol), eller full dose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler for terapeutiske (i motsetning til profylaktiske) formål.
20. Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforering eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
21. Ukontrollert hypertensjon: systolisk trykk ≥ 160 mmHg eller diastolisk trykk ≥ 100 mmHg til tross for antihypertensjonsmedisiner ≤ 28 dager før randomisering eller første dose medikament

22. En av følgende kardiovaskulære risikofaktorer:

    • Tilstander som oppstår ≤ 28 dager før første dose av studiemedikamentell behandling: Hjertebrystsmerter, definert som moderat smerte som begrenser dagliglivets instrumentelle aktiviteter, symptomatisk lungeemboli, enhver episode med synkope eller anfall.
    • Tilstander som oppstår ≤ 6 måneder før første dose av studiemedikamentell behandling: enhver historie med akutt hjerteinfarkt, enhver historie med hjertesvikt som møter New York Heart Association (NYHA) Klassifikasjon III eller IV, enhver hendelse av ventrikulær arytmi ≥ Grad 2 i alvorlighetsgrad, evt. historie med cerebrovaskulær ulykke
23. Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie.
24. Fikk en levende vaksine ≤ 4 uker før første dose av studiemedisinsk behandling.